Дапагліфлозин

Дапагліфлозин — високопотужний, селективний і зворотний інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (SGLT2), переносника в проксимальному канальці нирки, який повертає в кров більшу частину глюкози, що фільтрується клубочками. Його блокада змушує нирки виводити глюкозу та натрій, що знижує рівень глюкози в крові, а також зменшує навантаження рідиною та тиском на серце й нирки. Його ефекти щодо серця та нирок не обмежуються людьми з діабетом.

Механізм дії

• Інгібування SGLT2: дапагліфлозин блокує SGLT2 (Ki 0,55 нМ), на який зазвичай припадає близько 90 % реабсорбції глюкози в нирках. З клубочкового фільтрату повертається менше глюкози та натрію, тому глюкоза втрачається із сечею і розвивається осмотичний діурез.
• Зниження рівня глюкози: втрата глюкози із сечею починається після першої дози, триває протягом усього 24-годинного інтервалу між прийомами та зберігається впродовж усього лікування. Знижуються і рівень глюкози натще, і рівень глюкози після їжі. Кількість виведеної глюкози залежить від рівня глюкози в крові та від швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). У людей із цукровим діабетом 2 типу, які приймали по 5 або 10 мг на добу протягом 12 тижнів, із сечею втрачалося близько 70 г глюкози на добу, а ефект був близьким до максимального при дозі 20 мг.
• Незалежність від інсуліну: дапагліфлозин діє незалежно від секреції інсуліну та його дії. При нормальному рівні глюкози в крові він має низьку схильність спричиняти гіпоглікемію та не порушує власну продукцію глюкози організмом у відповідь на гіпоглікемію.
• Гемодинамічні ефекти: знижена реабсорбція натрію доставляє більше натрію до дистального канальця, що посилює тубулогломерулярний зворотний зв’язок і знижує тиск усередині клубочків. Разом з осмотичним діурезом це зменшує перевантаження об’ємом, артеріальний тиск, переднавантаження та післянавантаження. Ці зміни можуть бути корисними для ремоделювання серця та діастолічної функції й сприяти збереженню функції нирок.
• Серцева недостатність і хвороба нирок: серцеві та ниркові переваги зумовлені не лише зниженням рівня глюкози та не обмежуються пацієнтами з діабетом, що показано в дослідженнях DAPA-HF, DELIVER і DAPA-CKD.
• Інші ефекти: гематокрит підвищується, а маса тіла знижується. Після припинення лікування виведення глюкози із сечею наближається до початкового рівня в середньому приблизно через 3 дні (доза 10 мг).
• Електрофізіологія серця: клінічно значущого подовження інтервалу QTc у здорових добровольців не спостерігали при добових дозах до 150 мг або разових дозах до 500 мг.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке та добре; максимальна концентрація в плазмі зазвичай досягається протягом 2 годин при прийомі натще. У рівноважному стані при прийомі 10 мг один раз на добу середнє геометричне Cmax становить 158 нг/мл, а AUC за інтервал між прийомами — 628 нг·год/мл. Абсолютна біодоступність дози 10 мг при пероральному застосуванні становить 78 %. Прийом їжі з високим вмістом жирів знижує Cmax до 50 % і затримує Tmax приблизно на 1 годину, не змінюючи AUC, що клінічно не значуще, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: зв’язується з білками плазми приблизно на 91 %, без змін при нирковій або печінковій недостатності. Об’єм розподілу в рівноважному стані становить 118 л.
• Метаболізм: інтенсивний, головним чином до дапагліфлозину 3-O-глюкуроніду — неактивного метаболіту, який не сприяє зниженню рівня глюкози. Він утворюється під дією UGT1A9 у печінці та нирках; метаболізм за участю CYP — другорядний шлях.
• Виведення: середній кінцевий період напіввиведення — 12,9 години після одноразової дози 10 мг; середній загальний системний кліренс після внутрішньовенної дози — 207 мл/хв. Після дози 50 мг, міченої радіоактивним ізотопом, виявлено 96 %: 75 % у сечі та 21 % у калі. Менше 2 % дози виводиться із сечею в незміненому вигляді, і близько 15 % з’являється в калі у вигляді незміненого препарату.
• Лінійність: експозиція зростає пропорційно дозі від 0,1 до 500 мг, а фармакокінетика не змінювалася протягом до 24 тижнів щоденного прийому.
• Особливі групи пацієнтів: експозиція підвищена при тяжкій печінковій недостатності, тому в цьому випадку початкова доза нижча. Ефект зниження рівня глюкози слабшає у міру зниження ШКФ (див. «Застосування та дозування»).

Дапагліфлозин дозволений у ЄС під назвами Forxiga та Edistride, які мають однакові показання та дози.

• Цукровий діабет 2 типу: дорослі та діти віком від 10 років із недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу як доповнення до дієти та фізичних вправ — або як монотерапія, коли метформін вважається недоцільним через непереносимість, або додатково до інших лікарських засобів для лікування цукрового діабету 2 типу.
• Серцева недостатність: дорослі із симптомною хронічною серцевою недостатністю.
• Хронічна хвороба нирок: дорослі з хронічною хворобою нирок.
• Фіксовані комбінації: дапагліфлозин також входить до складу комбінованих препаратів із метформіном (Xigduo, Ebymect) та саксагліптином (Qtern). Їхні показання та дози викладено в їхніх власних SmPC, і на цій сторінці вони не розглядаються.

• Гіперчутливість до дапагліфлозину або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дапагліфлозин не можна застосовувати для лікування цукрового діабету 1 типу (див. «Особливі застереження»).

Найчастішими реакціями, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях, були генітальні інфекції. Лікування отримали понад 15 000 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, зокрема 8 574 у тривалому дослідженні серцево-судинних наслідків. Профіль безпеки при серцевій недостатності (DAPA-HF, DELIVER) і при хронічній хворобі нирок (DAPA-CKD) відповідав цьому відомому профілю, і жодна з реакцій не залежала від дози.

Дуже часті (≥1/10): гіпоглікемія при застосуванні з похідним сульфонілсечовини або інсуліном.

Часті (≥1/100 до <1/10): вульвовагініт, баланіт і пов’язані з ними генітальні інфекції, інфекція сечовивідних шляхів, запаморочення, висип, біль у спині, дизурія, поліурія (включно з частим сечовипусканням і збільшенням об’єму сечі), підвищення гематокриту, зниження ниркового кліренсу креатиніну на початку лікування, дисліпідемія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): грибкова інфекція, зменшення об’єму циркулюючої рідини (зневоднення, гіповолемія, артеріальна гіпотензія), спрага, запор, сухість у роті, ніктурія, вульвовагінальний свербіж, генітальний свербіж, підвищення креатиніну в крові на початку лікування, підвищення сечовини в крові, зниження маси тіла.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): діабетичний кетоацидоз (при застосуванні при цукровому діабеті 2 типу).

Дуже рідкісні (<1/10 000): некротизуючий фасціїт промежини (гангрена Фурньє), ангіоневротичний набряк, тубулоінтерстиціальний нефрит.

Значення гематокриту понад 55 % зареєстровано у 1,3 % пацієнтів, які отримували дапагліфлозин 10 мг, і у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. До серйозних реакцій, на які слід звертати увагу, належать діабетичний кетоацидоз, гангрена Фурньє, тяжка інфекція сечовивідних шляхів і зменшення об’єму циркулюючої рідини (див. «Особливі застереження»).

Дапагліфлозин виводиться переважно шляхом глюкуронідації (UGT1A9), а не ферментами цитохрому P450, тому очікується мало фармакокінетичних взаємодій. В умовах in vitro він не інгібував і не індукував основні досліджені ферменти CYP.

• Діуретики (тіазидні та петльові діуретики): дапагліфлозин може підсилювати діуретичний ефект і підвищувати ризик зневоднення та низького артеріального тиску.
• Інсулін і стимулятори секреції інсуліну (такі як похідні сульфонілсечовини): вони спричиняють гіпоглікемію, тому при додаванні дапагліфлозину при цукровому діабеті 2 типу може знадобитися нижча доза інсуліну або стимулятора секреції інсуліну.
• Літій: дапагліфлозин може збільшувати ниркову екскрецію літію та знижувати його концентрацію в крові. Концентрацію літію в сироватці слід контролювати частіше після початку прийому дапагліфлозину та після зміни дози, а пацієнта слід направити до лікаря, який призначає літій.
• Інгібітори та індуктори UGT1A9: мефенамова кислота (інгібітор UGT1A9) підвищила експозицію дапагліфлозину на 55 %, а рифампіцин знизив її на 22 %, причому в жодному випадку не було клінічно значущої зміни 24-годинного виведення глюкози із сечею. Коригування дози не рекомендується. Клінічно значущого ефекту інших індукторів (карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал) не очікується.
• Інші лікарські засоби: метформін, піоглітазон, ситагліптин, глімепірид, воглібоза, гідрохлортіазид, буметанід, валсартан і симвастатин не змінювали експозицію дапагліфлозину. Дапагліфлозин не змінював фармакокінетику метформіну, піоглітазону, ситагліптину, глімепіриду, гідрохлортіазиду, буметаніду, валсартану, дигоксину та варфарину (а також дію варфарину на МНО). При сумісному застосуванні із симвастатином експозиція підвищувалася на 19 % (симвастатин) і 31 % (симвастатинова кислота), що клінічно не значуще.
• Визначення 1,5-ангідроглюцитолу: результати ненадійні в людей, які приймають інгібітори SGLT2; для контролю глікемії слід використовувати інші методи.
• Алкоголь: слід уникати надмірного або хронічного вживання алкоголю та епізодичного надмірного вживання, оскільки вони можуть схиляти до кетоацидозу.
• Їжа: таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Діти: дослідження взаємодій проводилися лише за участю дорослих.

Дапагліфлозин приймають внутрішньо один раз на добу, у будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. Таблетки ковтають цілими. Доза однакова при цукровому діабеті 2 типу, серцевій недостатності та хронічній хворобі нирок.

Рекомендована доза

• 10 мг один раз на добу при цукровому діабеті 2 типу, при серцевій недостатності та при хронічній хворобі нирок.
• З інсуліном або стимулятором секреції інсуліну (таким як похідне сульфонілсечовини): для зниження ризику гіпоглікемії можна розглянути нижчу дозу інсуліну або стимулятора секреції інсуліну.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: коригування дози залежно від функції нирок не потрібне. Починати лікування не рекомендується при ШКФ нижче 25 мл/хв через обмежений досвід. При цукровому діабеті 2 типу ефект зниження рівня глюкози слабшає при ШКФ нижче 45 мл/хв і, імовірно, відсутній при тяжкій нирковій недостатності, тому за потреби подальшого контролю слід розглянути додаткове цукрознижувальне лікування.
• Печінкова недостатність: коригування не потрібне при легкій або помірній недостатності. При тяжкій недостатності починають із 5 мг; за умови доброї переносимості дозу можна збільшити до 10 мг.
• Особи літнього віку (65 років і старші): коригування дози залежно від віку не потрібне.
• Діти: при цукровому діабеті 2 типу коригування дози не потрібне починаючи з 10 років; даних для дітей молодше 10 років немає. Безпека та ефективність при серцевій недостатності та хронічній хворобі нирок у осіб молодше 18 років не встановлені.

Пропуск дози

Пропущену дозу слід прийняти, щойно пацієнт згадає про неї, за умови, що з моменту пропуску минуло не більше 12 годин. В іншому разі дозу пропускають, а наступну приймають у звичайний час. Не можна приймати подвійну дозу в той самий день.

Цукровий діабет 1 типу та діабетичний кетоацидоз

Дапагліфлозин не можна застосовувати для лікування цукрового діабету 1 типу; у дослідженнях при цукровому діабеті 1 типу діабетичний кетоацидоз (ДКА) відзначався часто. При застосуванні інгібіторів SGLT2, включно з дапагліфлозином, повідомлялося про рідкісні випадки ДКА, деякі з яких були життєзагрозливими або смертельними, а в ряді випадків рівень глюкози в крові був підвищений лише помірно (нижче 14 ммоль/л, або 250 мг/дл).

• Симптоми-попередження: нудота, блювання, втрата апетиту, біль у животі, надмірна спрага, утруднене дихання, сплутаність свідомості, незвична втома або сонливість потребують негайного обстеження на кетоацидоз незалежно від рівня глюкози в крові. У разі підозри на ДКА або встановленого ДКА дапагліфлозин негайно скасовують.
• Операція та гостре захворювання: лікування переривають у пацієнтів, госпіталізованих для великої операції або у зв’язку з гострим тяжким захворюванням. Контролюють кетонові тіла, переважно в крові, а не в сечі, і лікування можна відновити, коли показники кетонів нормальні, а стан пацієнта стабільний.
• Пацієнти підвищеного ризику: низький резерв бета-клітин (наприклад, цукровий діабет 2 типу з низьким рівнем С-пептиду, латентний автоімунний діабет дорослих або панкреатит в анамнезі), обмежене харчування або тяжке зневоднення, знижені дози інсуліну та підвищена потреба в інсуліні через гостре захворювання, операцію або зловживання алкоголем. У таких пацієнтів інгібітори SGLT2 застосовують з обережністю.
• Тривалість і відновлення: кетоацидоз і глюкозурія після відміни можуть зберігатися довше, ніж можна припустити за періодом напіввиведення. Відновлювати лікування після епізоду ДКА на тлі прийому інгібітора SGLT2 не рекомендується, якщо тільки не знайдено й не усунено інший очевидний провокувальний чинник.

Зменшення об’єму циркулюючої рідини та низький артеріальний тиск

Діуретична дія може помірно знижувати артеріальний тиск, більшою мірою при дуже високому рівні глюкози в крові. Потрібна обережність у пацієнтів, для яких зниження артеріального тиску становило б ризик, наприклад, у тих, хто отримує гіпотензивне лікування й має гіпотензію в анамнезі, а також у літніх. Під час захворювань, які можуть спричиняти зменшення об’єму циркулюючої рідини (наприклад, шлунково-кишкових), волемічний статус контролюють шляхом огляду, вимірювання артеріального тиску та лабораторних досліджень, включно з гематокритом і електролітами, а прийом дапагліфлозину переривають до корекції дефіциту об’єму.

Функція нирок

Лікування не починають при ШКФ нижче 25 мл/хв. В одному дослідженні при цукровому діабеті 2 типу з помірною нирковою недостатністю (ШКФ нижче 60 мл/хв) у більшої кількості пацієнтів, які отримували дапагліфлозин, ніж тих, хто отримував плацебо, відзначалося підвищення креатиніну, фосфору та паратиреоїдного гормону, а також артеріальна гіпотензія.

Гангрена Фурньє та інфекції сечовивідних шляхів

Після виходу препарату на ринок у жінок і чоловіків, які приймали інгібітори SGLT2, повідомлялося про випадки некротизуючого фасціїту промежини (гангрени Фурньє). Це серйозна, потенційно небезпечна для життя подія, що потребує невідкладної операції та антибіотиків. Пацієнтам слід звернутися по медичну допомогу у разі болю, болючості, почервоніння або набряку в ділянці статевих органів чи промежини в поєднанні з лихоманкою або нездужанням; спершу може виникнути урогенітальна інфекція або абсцес промежини. У разі підозри дапагліфлозин скасовують і негайно починають лікування. Виведення глюкози із сечею може підвищувати ризик інфекції сечовивідних шляхів, тому під час лікування пієлонефриту або уросепсису слід розглянути тимчасове переривання прийому.

Печінкова недостатність і літній вік

Досвід застосування при печінковій недостатності обмежений, а експозиція при тяжкій недостатності вища. Пацієнти літнього віку мають вищий ризик зменшення об’єму циркулюючої рідини, частіше отримують діуретики й частіше мають порушену функцію нирок або приймають інгібітори АПФ чи блокатори рецепторів ангіотензину II; діють ті самі рекомендації щодо функції нирок, що й для всіх пацієнтів.

Серцева недостатність і хронічна хвороба нирок

Досвід застосування при серцевій недостатності IV функціонального класу за NYHA обмежений, а пацієнтів з інфільтративною кардіоміопатією не вивчали. Досвіду застосування при хронічній хворобі нирок у пацієнтів без діабету та без альбумінурії немає; пацієнти з альбумінурією можуть отримувати від лікування більшу користь.

Гематокрит, догляд за стопами та аналізи сечі

• Підвищення гематокриту: пацієнтів із вираженим підвищенням слід спостерігати та обстежувати щодо основного гематологічного захворювання.
• Ампутації нижніх кінцівок: у тривалих дослідженнях інгібіторів SGLT2 при цукровому діабеті 2 типу відзначалося більше ампутацій (переважно пальців стопи); невідомо, чи є це ефектом класу. Пацієнтам із діабетом слід рекомендувати регулярний профілактичний догляд за стопами.
• Аналізи сечі: у пацієнтів, які приймають дапагліфлозин, аналіз сечі на глюкозу буде позитивним.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Дослідження на щурах показали токсичність для нирок, що розвиваються, у період, який відповідає другому та третьому триместрам, тому застосування в другому та третьому триместрах не рекомендується. У разі виявлення вагітності дапагліфлозин скасовують.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає дапагліфлозин у грудне молоко; дані на тваринах показують виділення з молоком і вплив на потомство, яке вигодовується. Ризик для новонародженого або немовляти не можна виключити, тому препарат не слід застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: вплив на фертильність людини не вивчався. У самців і самок щурів впливу на фертильність не було за жодної з досліджених доз.

Лактоза

Таблетки містять лактозу (25 мг у таблетці 5 мг, 50 мг у таблетці 10 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід. Національно зареєстрований дженерик в Іспанії (Daforbis) містить 23,75 мг і 47,5 мг лактози відповідно.

Вплив на керування транспортними засобами

Дапагліфлозин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попереджати про ризик гіпоглікемії при комбінації з похідним сульфонілсечовини або інсуліном, а також про запаморочення як можливу реакцію.

Таблетки Edistride, ідентичні таблеткам Forxiga за дозуванням і зовнішнім виглядом, не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в алюмінієвих блістерах (по 14, 28 і 98 таблеток у календарних блістерах; 30 x 1 і 90 x 1 у перфорованих блістерах з разовою дозою; можливо, в продаж надходять не всі розміри упаковок). Зберігати в місці, недоступному та невидимому для дітей.

3 роки. Національно зареєстрований дженерик в Іспанії (Daforbis) має термін придатності 4 роки та також не потребує особливих умов зберігання. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Дапагліфлозин приймають удома у вигляді таблеток, тому його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.