Dapagliflozin

Dapagliflozin è un inibitore altamente potente, selettivo e reversibile del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2), il trasportatore del tubulo prossimale del rene che riprende la maggior parte del glucosio filtrato dai glomeruli. Bloccarlo induce i reni a escretare glucosio e sodio, il che abbassa la glicemia e riduce anche il carico di liquidi e di pressione su cuore e reni. I suoi effetti cardiaci e renali non sono limitati alle persone con diabete.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di SGLT2: dapagliflozin blocca SGLT2 (Ki 0,55 nM), che normalmente gestisce circa il 90% del riassorbimento renale del glucosio. Viene recuperato meno glucosio e sodio dal filtrato glomerulare, per cui il glucosio viene perso con le urine e ne consegue una diuresi osmotica.
• Riduzione della glicemia: la perdita urinaria di glucosio inizia dopo la prima dose, prosegue per tutto l’intervallo posologico di 24 ore e si mantiene per tutta la durata del trattamento. Sia la glicemia a digiuno sia quella postprandiale diminuiscono. La quantità di glucosio eliminata dipende dalla glicemia e dalla velocità di filtrazione glomerulare (VFG). Nelle persone con diabete di tipo 2 che assumevano 5 o 10 mg al giorno per 12 settimane, circa 70 g di glucosio venivano persi con le urine al giorno, e l’effetto era prossimo al massimo con 20 mg.
• Indipendenza dall’insulina: dapagliflozin agisce indipendentemente dalla secrezione o dall’azione dell’insulina. Quando la glicemia è normale ha una bassa tendenza a causare ipoglicemia e non altera la produzione di glucosio dell’organismo in risposta all’ipoglicemia.
• Effetti emodinamici: il ridotto riassorbimento del sodio porta più sodio al tubulo distale, il che aumenta il feedback tubuloglomerulare e riduce la pressione all’interno dei glomeruli. Insieme alla diuresi osmotica, ciò riduce il sovraccarico di volume, la pressione arteriosa, il precarico e il postcarico. Questi cambiamenti possono giovare al rimodellamento cardiaco e alla funzione diastolica e contribuire a preservare la funzione renale.
• Insufficienza cardiaca e malattia renale: i benefici cardiaci e renali non sono dovuti esclusivamente alla riduzione della glicemia e non sono limitati ai pazienti con diabete, come dimostrato dagli studi DAPA-HF, DELIVER e DAPA-CKD.
• Altri effetti: l’ematocrito aumenta e il peso corporeo diminuisce. Dopo la sospensione del trattamento, l’escrezione urinaria di glucosio ritorna verso i valori basali in circa 3 giorni in media (dose da 10 mg).
• Elettrofisiologia cardiaca: non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo del QTc in volontari sani a dosi giornaliere fino a 150 mg o a dosi singole fino a 500 mg.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido e buono; la concentrazione plasmatica massima viene solitamente raggiunta entro 2 ore a digiuno. Allo steady state con 10 mg una volta al giorno, la media geometrica della Cmax è di 158 ng/ml e l’AUC nell’intervallo posologico è di 628 ng·h/ml. La biodisponibilità orale assoluta di una dose da 10 mg è del 78%. Un pasto ricco di grassi riduce la Cmax fino al 50% e ritarda la Tmax di circa 1 ora senza modificare l’AUC, il che non è clinicamente significativo, per cui le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: legata alle proteine plasmatiche per circa il 91%, senza variazioni nell’insufficienza renale o epatica. Il volume di distribuzione allo steady state è di 118 l.
• Metabolismo: esteso, principalmente a dapagliflozin 3-O-glucuronide, un metabolita inattivo che non contribuisce alla riduzione della glicemia. Si forma per opera di UGT1A9 nel fegato e nel rene; il metabolismo mediato dal CYP è una via minore.
• Eliminazione: emivita terminale media di 12,9 ore dopo una singola dose da 10 mg; clearance sistemica totale media dopo una dose endovenosa di 207 ml/min. Dopo una dose da 50 mg radiomarcata, è stato recuperato il 96%: il 75% nelle urine e il 21% nelle feci. Meno del 2% della dose viene escreto immodificato nelle urine e circa il 15% compare come farmaco immodificato nelle feci.
• Linearità: l’esposizione aumenta in proporzione alla dose da 0,1 a 500 mg e la farmacocinetica non è cambiata fino a 24 settimane di somministrazione giornaliera.
• Popolazioni particolari: l’esposizione è aumentata nell’insufficienza epatica grave, motivo per cui la dose iniziale è più bassa in questo caso. L’effetto di riduzione della glicemia diminuisce al ridursi della VFG (vedere Somministrazione e posologia).

Dapagliflozin è autorizzato nell’UE con i nomi Forxiga ed Edistride, che hanno le stesse indicazioni e le stesse dosi.

• Diabete mellito di tipo 2: adulti e bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato, come terapia aggiuntiva a dieta ed esercizio fisico, sia in monoterapia quando la metformina è considerata inappropriata a causa di intolleranza, sia in aggiunta ad altri medicinali per il diabete di tipo 2.
• Insufficienza cardiaca: adulti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica.
• Malattia renale cronica: adulti con malattia renale cronica.
• Associazioni a dose fissa: dapagliflozin è anche un componente di prodotti di associazione con metformina (Xigduo, Ebymect) e con saxagliptin (Qtern). Le loro indicazioni e dosi sono riportate nei rispettivi RCP e non sono trattate in questa pagina.

• Ipersensibilità a dapagliflozin o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Dapagliflozin non deve essere usato per il trattamento del diabete di tipo 1 (vedere Avvertenze speciali).

Le reazioni segnalate più frequentemente negli studi clinici sono state le infezioni genitali. Sono stati trattati più di 15.000 pazienti con diabete di tipo 2, di cui 8.574 in uno studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari. Il profilo di sicurezza nell’insufficienza cardiaca (DAPA-HF, DELIVER) e nella malattia renale cronica (DAPA-CKD) era coerente con questo profilo noto, e nessuna delle reazioni era dose-correlata.

Molto comuni (≥1/10): ipoglicemia quando usato con una sulfonilurea o con insulina.

Comuni (≥1/100, <1/10): vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate, infezione delle vie urinarie, capogiro, eruzione cutanea, dolore dorsale, disuria, poliuria (inclusi minzione frequente e aumento della diuresi), aumento dell’ematocrito, diminuzione della clearance renale della creatinina durante il trattamento iniziale, dislipidemia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezione fungina, deplezione di volume (disidratazione, ipovolemia, ipotensione), sete, stipsi, secchezza delle fauci, nicturia, prurito vulvovaginale, prurito genitale, aumento della creatinina nel sangue durante il trattamento iniziale, aumento dell’urea nel sangue, diminuzione del peso.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): chetoacidosi diabetica (quando usato nel diabete di tipo 2).

Molto rari (<1/10.000): fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), angioedema, nefrite tubulo-interstiziale.

Valori di ematocrito superiori al 55% sono stati registrati nell’1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e nello 0,4% di quelli trattati con placebo. Le reazioni gravi da tenere sotto osservazione sono chetoacidosi diabetica, gangrena di Fournier, grave infezione delle vie urinarie e deplezione di volume (vedere Avvertenze speciali).

Dapagliflozin viene eliminato principalmente mediante glucuronidazione (UGT1A9) piuttosto che dagli enzimi del citocromo P450, per cui sono attese poche interazioni farmacocinetiche. In vitro non ha inibito né indotto i principali enzimi CYP testati.

• Diuretici (diuretici tiazidici e dell’ansa): dapagliflozin può sommarsi all’effetto diuretico e aumentare il rischio di disidratazione e di pressione arteriosa bassa.
• Insulina e secretagoghi dell’insulina (come le sulfoniluree): questi causano ipoglicemia, per cui può essere necessaria una dose più bassa di insulina o del secretagogo quando dapagliflozin viene aggiunto nel diabete di tipo 2.
• Litio: dapagliflozin può aumentare l’escrezione renale di litio e ridurre i livelli ematici di litio. La litiemia deve essere monitorata più spesso dopo l’inizio di dapagliflozin e dopo le variazioni di dose, e il paziente deve essere indirizzato al medico che prescrive il litio.
• Inibitori e induttori di UGT1A9: l’acido mefenamico (un inibitore di UGT1A9) ha aumentato l’esposizione a dapagliflozin del 55% e la rifampicina l’ha ridotta del 22%, in nessuno dei due casi con una variazione clinicamente significativa dell’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Non è atteso un effetto clinicamente rilevante di altri induttori (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).
• Altri medicinali: metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan e simvastatina non hanno modificato l’esposizione a dapagliflozin. Dapagliflozin non ha modificato la farmacocinetica di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina o warfarin (né l’effetto del warfarin sull’INR). Con la simvastatina, l’esposizione è aumentata del 19% (simvastatina) e del 31% (acido di simvastatina), il che non è clinicamente rilevante.
• Dosaggio dell’1,5-anidroglucitolo: i risultati non sono affidabili nelle persone che assumono inibitori di SGLT2; per monitorare il controllo glicemico devono essere utilizzati altri metodi.
• Alcol: l’assunzione eccessiva o cronica di alcol e le abbuffate alcoliche devono essere evitate perché possono predisporre alla chetoacidosi.
• Cibo: le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Bambini: gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Dapagliflozin viene assunto per via orale una volta al giorno, in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Le compresse vengono deglutite intere. La dose è la stessa per il diabete di tipo 2, l’insufficienza cardiaca e la malattia renale cronica.

Dose raccomandata

• 10 mg una volta al giorno per il diabete mellito di tipo 2, per l’insufficienza cardiaca e per la malattia renale cronica.
• Con insulina o un secretagogo dell’insulina (come una sulfonilurea): può essere considerata una dose più bassa di insulina o del secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Popolazioni particolari

• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose in base alla funzionalità renale. L’inizio del trattamento non è raccomandato quando la VFG è inferiore a 25 ml/min a causa dell’esperienza limitata. Nel diabete di tipo 2 l’effetto di riduzione della glicemia è ridotto quando la VFG è inferiore a 45 ml/min ed è probabilmente assente nella compromissione renale grave, per cui deve essere considerato un trattamento ipoglicemizzante aggiuntivo se è necessario un ulteriore controllo.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Nella compromissione grave, iniziare con 5 mg; se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 10 mg.
• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose in base all’età.
• Bambini: nel diabete di tipo 2 non è necessario alcun aggiustamento della dose a partire dai 10 anni di età; non ci sono dati al di sotto dei 10 anni. La sicurezza e l’efficacia nell’insufficienza cardiaca e nella malattia renale cronica al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata

Una dose dimenticata deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda, purché ciò avvenga entro 12 ore dalla dose dimenticata. In caso contrario la dose viene saltata e la successiva viene assunta all’ora abituale. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Diabete di tipo 1 e chetoacidosi diabetica

Dapagliflozin non deve essere usato per il trattamento del diabete di tipo 1; negli studi sul diabete di tipo 1, la chetoacidosi diabetica (DKA) è stata segnalata comunemente. Con gli inibitori di SGLT2, incluso dapagliflozin, sono stati segnalati rari casi di DKA, alcuni pericolosi per la vita o fatali, e in un certo numero di casi la glicemia era solo moderatamente elevata (inferiore a 14 mmol/l, o 250 mg/dl).

• Sintomi di allarme: nausea, vomito, perdita di appetito, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà respiratorie, confusione, stanchezza o sonnolenza insolite richiedono una valutazione immediata per chetoacidosi, qualunque sia la glicemia. Se si sospetta o si diagnostica una DKA, dapagliflozin viene sospeso immediatamente.
• Chirurgia e malattia acuta: il trattamento viene interrotto nei pazienti ricoverati per un intervento chirurgico maggiore o per una malattia acuta grave. I chetoni vengono monitorati, preferibilmente nel sangue anziché nelle urine, e il trattamento può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e il paziente è stabile.
• Pazienti a rischio più elevato: bassa riserva di cellule beta (ad esempio diabete di tipo 2 con basso peptide C, diabete autoimmune latente dell’adulto o anamnesi di pancreatite), assunzione ridotta di cibo o grave disidratazione, dosi di insulina ridotte e aumentato fabbisogno di insulina dovuto a malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Gli inibitori di SGLT2 vengono usati con cautela in questi pazienti.
• Durata e ripresa: la chetoacidosi e la glicosuria possono durare più a lungo dopo la sospensione di quanto suggerisca l’emivita. La ripresa dopo un episodio di DKA con un inibitore di SGLT2 non è raccomandata, a meno che non venga individuato e risolto un altro chiaro fattore precipitante.

Deplezione di volume e pressione arteriosa bassa

L’azione diuretica può abbassare modestamente la pressione arteriosa, in misura maggiore quando la glicemia è molto elevata. È necessaria cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione arteriosa rappresenterebbe un rischio, come quelli in trattamento antipertensivo con anamnesi di ipotensione, e negli anziani. Durante una malattia che può causare deplezione di volume (ad esempio una malattia gastrointestinale), lo stato volemico viene monitorato mediante visita, pressione arteriosa ed esami di laboratorio, inclusi ematocrito ed elettroliti, e dapagliflozin viene interrotto fino alla correzione della deplezione.

Funzionalità renale

Il trattamento non viene iniziato quando la VFG è inferiore a 25 ml/min. In uno studio nel diabete di tipo 2 con compromissione renale moderata (VFG inferiore a 60 ml/min), più pazienti trattati con dapagliflozin che con placebo hanno avuto aumenti di creatinina, fosforo e paratormone, e ipotensione.

Gangrena di Fournier e infezioni delle vie urinarie

Dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) in donne e uomini che assumevano inibitori di SGLT2. È un evento grave, potenzialmente pericoloso per la vita, che richiede un intervento chirurgico urgente e antibiotici. I pazienti devono rivolgersi a un medico in caso di dolore, dolorabilità, arrossamento o gonfiore nella zona genitale o perineale associati a febbre o malessere; può precederli un’infezione urogenitale o un ascesso perineale. Se si sospetta, dapagliflozin viene sospeso e il trattamento viene iniziato tempestivamente. L’escrezione urinaria di glucosio può aumentare il rischio di infezione delle vie urinarie, per cui deve essere considerata un’interruzione temporanea durante il trattamento di pielonefrite o urosepsi.

Compromissione epatica e anziani

L’esperienza nella compromissione epatica è limitata e l’esposizione è più elevata nella compromissione grave. I pazienti anziani sono a maggior rischio di deplezione di volume, sono più spesso trattati con diuretici e hanno più spesso una funzionalità renale compromessa o assumono ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II; si applicano le stesse raccomandazioni renali previste per tutti i pazienti.

Insufficienza cardiaca e malattia renale cronica

L’esperienza nell’insufficienza cardiaca di classe IV della NYHA è limitata e i pazienti con cardiomiopatia infiltrativa non sono stati studiati. Non c’è esperienza nella malattia renale cronica nei pazienti senza diabete che non hanno albuminuria; i pazienti con albuminuria possono trarre maggior beneficio dal trattamento.

Ematocrito, cura dei piedi ed esami delle urine

• Aumento dell’ematocrito: i pazienti con aumenti marcati devono essere monitorati e sottoposti a indagini per una malattia ematologica sottostante.
• Amputazioni degli arti inferiori: sono state osservate più amputazioni (principalmente delle dita del piede) negli studi a lungo termine con inibitori di SGLT2 nel diabete di tipo 2; non è noto se si tratti di un effetto di classe. I pazienti con diabete devono essere informati sulla routine di cura preventiva dei piedi.
• Esami delle urine: i pazienti che assumono dapagliflozin risulteranno positivi al glucosio nelle urine.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi nei ratti hanno mostrato tossicità per il rene in sviluppo durante un periodo corrispondente al secondo e al terzo trimestre, per cui l’uso non è raccomandato nel secondo e nel terzo trimestre. Quando viene rilevata una gravidanza, dapagliflozin viene sospeso.
• Allattamento: non è noto se dapagliflozin passi nel latte umano; i dati sugli animali mostrano escrezione nel latte ed effetti sulla prole allattata. Non si può escludere un rischio per il neonato o il lattante, per cui non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: l’effetto sulla fertilità umana non è stato studiato. Nei ratti maschi e femmine non vi è stato alcun effetto sulla fertilità a nessuna dose testata.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio (25 mg nella compressa da 5 mg, 50 mg nella compressa da 10 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Un generico autorizzato a livello nazionale in Spagna (Daforbis) contiene rispettivamente 23,75 mg e 47,5 mg di lattosio.

Effetti sulla guida

Dapagliflozin non ha alcuna influenza, o ha un’influenza trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati del rischio di ipoglicemia quando è associato a una sulfonilurea o a insulina, e del capogiro come possibile reazione.

Le compresse di Edistride, identiche per dosaggio e aspetto alle compresse di Forxiga, non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister di alluminio (14, 28 e 98 compresse in blister calendario; 30 x 1 e 90 x 1 in blister monodose perforati; non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate). Tenerle fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Un generico autorizzato a livello nazionale in Spagna (Daforbis) ha una durata di conservazione di 4 anni e non richiede neppure condizioni particolari di conservazione. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Dapagliflozin viene assunto a domicilio sotto forma di compresse, per cui viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.