Дапаглифлозин

Дапаглифлозин — высокоактивный, селективный и обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа (SGLT2), переносчика в проксимальном канальце почки, который возвращает в кровь большую часть глюкозы, фильтруемой клубочками. Его блокада заставляет почки выводить глюкозу и натрий, что снижает уровень глюкозы в крови, а также уменьшает нагрузку жидкостью и давлением на сердце и почки. Его эффекты в отношении сердца и почек не ограничиваются людьми с диабетом.

Механизм действия

• Ингибирование SGLT2: дапаглифлозин блокирует SGLT2 (Ki 0,55 нМ), на который обычно приходится около 90 % реабсорбции глюкозы в почках. Из клубочкового фильтрата возвращается меньше глюкозы и натрия, поэтому глюкоза теряется с мочой и развивается осмотический диурез.
• Снижение уровня глюкозы: потеря глюкозы с мочой начинается после первой дозы, продолжается в течение всего 24-часового интервала между приёмами и сохраняется на протяжении всего лечения. Снижаются и уровень глюкозы натощак, и уровень глюкозы после еды. Количество выводимой глюкозы зависит от уровня глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). У людей с сахарным диабетом 2 типа, принимавших по 5 или 10 мг в сутки в течение 12 недель, с мочой терялось около 70 г глюкозы в сутки, а эффект был близок к максимальному при дозе 20 мг.
• Независимость от инсулина: дапаглифлозин действует независимо от секреции инсулина и его действия. При нормальном уровне глюкозы в крови он имеет низкую склонность вызывать гипогликемию и не нарушает собственную выработку глюкозы организмом в ответ на гипогликемию.
• Гемодинамические эффекты: сниженная реабсорбция натрия доставляет больше натрия в дистальный каналец, что усиливает тубулогломерулярную обратную связь и снижает давление внутри клубочков. Вместе с осмотическим диурезом это уменьшает перегрузку объёмом, артериальное давление, преднагрузку и постнагрузку. Эти изменения могут благоприятно влиять на ремоделирование сердца и диастолическую функцию и способствовать сохранению функции почек.
• Сердечная недостаточность и болезнь почек: сердечные и почечные преимущества обусловлены не только снижением уровня глюкозы и не ограничиваются пациентами с диабетом, что показано в исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD.
• Прочие эффекты: гематокрит повышается, а масса тела снижается. После прекращения лечения выведение глюкозы с мочой приближается к исходному уровню в среднем примерно через 3 дня (доза 10 мг).
• Электрофизиология сердца: клинически значимого удлинения интервала QTc у здоровых добровольцев не отмечено при суточных дозах до 150 мг и однократных дозах до 500 мг.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое и хорошее; максимальная концентрация в плазме обычно достигается в течение 2 часов при приёме натощак. В равновесном состоянии при приёме 10 мг один раз в сутки среднее геометрическое Cmax составляет 158 нг/мл, а AUC за интервал между приёмами — 628 нг·ч/мл. Абсолютная биодоступность дозы 10 мг при приёме внутрь составляет 78 %. Приём пищи с высоким содержанием жиров снижает Cmax до 50 % и задерживает Tmax примерно на 1 час, не изменяя AUC, что клинически не значимо, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: связывается с белками плазмы примерно на 91 %, не изменяясь при почечной или печёночной недостаточности. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 118 л.
• Метаболизм: интенсивный, главным образом до дапаглифлозина 3-O-глюкуронида — неактивного метаболита, не вносящего вклада в снижение уровня глюкозы. Он образуется под действием UGT1A9 в печени и почках; метаболизм с участием CYP — второстепенный путь.
• Выведение: средний конечный период полувыведения — 12,9 часа после однократной дозы 10 мг; средний общий системный клиренс после внутривенной дозы — 207 мл/мин. После дозы 50 мг, меченной радиоактивным изотопом, было обнаружено 96 %: 75 % в моче и 21 % в кале. Менее 2 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде, и около 15 % появляется в кале в виде неизменённого препарата.
• Линейность: экспозиция растёт пропорционально дозе от 0,1 до 500 мг, а фармакокинетика не изменялась на протяжении до 24 недель ежедневного приёма.
• Особые группы пациентов: экспозиция повышена при тяжёлой печёночной недостаточности, поэтому в этом случае начальная доза ниже. Эффект снижения уровня глюкозы ослабевает по мере снижения СКФ (см. «Применение и дозировка»).

Дапаглифлозин разрешён в ЕС под названиями Forxiga и Edistride, имеющими одинаковые показания и дозы.

• Сахарный диабет 2 типа: взрослые и дети в возрасте 10 лет и старше с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям — либо как монотерапия, когда метформин считается неподходящим из-за непереносимости, либо дополнительно к другим лекарственным препаратам для лечения сахарного диабета 2 типа.
• Сердечная недостаточность: взрослые с симптоматической хронической сердечной недостаточностью.
• Хроническая болезнь почек: взрослые с хронической болезнью почек.
• Фиксированные комбинации: дапаглифлозин также входит в состав комбинированных препаратов с метформином (Xigduo, Ebymect) и с саксаглиптином (Qtern). Их показания и дозы изложены в их собственных SmPC и на этой странице не рассматриваются.

• Гиперчувствительность к дапаглифлозину или к любому из вспомогательных веществ.

Дапаглифлозин нельзя применять для лечения сахарного диабета 1 типа (см. «Особые указания»).

Наиболее часто сообщавшимися реакциями в клинических исследованиях были генитальные инфекции. Лечение получили более 15 000 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, включая 8 574 в длительном исследовании сердечно-сосудистых исходов. Профиль безопасности при сердечной недостаточности (DAPA-HF, DELIVER) и при хронической болезни почек (DAPA-CKD) соответствовал этому известному профилю, и ни одна из реакций не зависела от дозы.

Очень частые (≥1/10): гипогликемия при применении с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Частые (≥1/100 до <1/10): вульвовагинит, баланит и связанные с ними генитальные инфекции, инфекция мочевыводящих путей, головокружение, сыпь, боль в спине, дизурия, полиурия (включая частое мочеиспускание и увеличение объёма мочи), повышение гематокрита, снижение почечного клиренса креатинина в начале лечения, дислипидемия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): грибковая инфекция, снижение объёма циркулирующей жидкости (обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия), жажда, запор, сухость во рту, никтурия, вульвовагинальный зуд, генитальный зуд, повышение креатинина в крови в начале лечения, повышение мочевины в крови, снижение массы тела.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): диабетический кетоацидоз (при применении при сахарном диабете 2 типа).

Очень редкие (<1/10 000): некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье), ангионевротический отёк, тубулоинтерстициальный нефрит.

Значения гематокрита выше 55 % были зарегистрированы у 1,3 % пациентов, получавших дапаглифлозин 10 мг, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. К серьёзным реакциям, на которые следует обращать внимание, относятся диабетический кетоацидоз, гангрена Фурнье, тяжёлая инфекция мочевыводящих путей и снижение объёма циркулирующей жидкости (см. «Особые указания»).

Дапаглифлозин выводится главным образом путём глюкуронидирования (UGT1A9), а не ферментами цитохрома P450, поэтому ожидается мало фармакокинетических взаимодействий. В условиях in vitro он не ингибировал и не индуцировал основные изученные ферменты CYP.

• Диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект и повышать риск обезвоживания и низкого артериального давления.
• Инсулин и стимуляторы секреции инсулина (такие как производные сульфонилмочевины): они вызывают гипогликемию, поэтому при добавлении дапаглифлозина при сахарном диабете 2 типа может потребоваться более низкая доза инсулина или стимулятора секреции инсулина.
• Литий: дапаглифлозин может увеличивать почечную экскрецию лития и снижать его концентрацию в крови. Концентрацию лития в сыворотке следует контролировать чаще после начала приёма дапаглифлозина и после изменения дозы, а пациента следует направить к врачу, назначающему литий.
• Ингибиторы и индукторы UGT1A9: мефенамовая кислота (ингибитор UGT1A9) повысила экспозицию дапаглифлозина на 55 %, а рифампицин снизил её на 22 %, причём ни в одном случае не было клинически значимого изменения 24-часового выведения глюкозы с мочой. Коррекция дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта других индукторов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) не ожидается.
• Другие лекарственные средства: метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан и симвастатин не изменяли экспозицию дапаглифлозина. Дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина и варфарина (а также действие варфарина на МНО). При совместном применении с симвастатином экспозиция повышалась на 19 % (симвастатин) и 31 % (симвастатиновая кислота), что клинически не значимо.
• Определение 1,5-ангидроглюцитола: результаты ненадёжны у людей, принимающих ингибиторы SGLT2; для контроля гликемии следует использовать другие методы.
• Алкоголь: следует избегать чрезмерного или хронического употребления алкоголя и эпизодического запойного употребления, поскольку они могут предрасполагать к кетоацидозу.
• Пища: таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Дети: исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Дапаглифлозин принимают внутрь один раз в сутки, в любое время суток, независимо от приёма пищи. Таблетки глотают целиком. Доза одинакова при сахарном диабете 2 типа, сердечной недостаточности и хронической болезни почек.

Рекомендуемая доза

• 10 мг один раз в сутки при сахарном диабете 2 типа, при сердечной недостаточности и при хронической болезни почек.
• С инсулином или стимулятором секреции инсулина (таким как производное сульфонилмочевины): для снижения риска гипогликемии можно рассмотреть более низкую дозу инсулина или стимулятора секреции инсулина.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется. Начинать лечение не рекомендуется при СКФ ниже 25 мл/мин из-за ограниченного опыта. При сахарном диабете 2 типа эффект снижения уровня глюкозы ослабевает при СКФ ниже 45 мл/мин и, вероятно, отсутствует при тяжёлой почечной недостаточности, поэтому при необходимости дальнейшего контроля следует рассмотреть дополнительное сахароснижающее лечение.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности. При тяжёлой недостаточности начинают с 5 мг; при хорошей переносимости дозу можно увеличить до 10 мг.
• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
• Дети: при сахарном диабете 2 типа коррекция дозы не требуется начиная с 10 лет; данных для детей младше 10 лет нет. Безопасность и эффективность при сердечной недостаточности и хронической болезни почек у лиц младше 18 лет не установлены.

Пропуск дозы

Пропущенную дозу следует принять, как только пациент вспомнит о ней, при условии, что с момента пропуска прошло не более 12 часов. В противном случае дозу пропускают, а следующую принимают в обычное время. Нельзя принимать двойную дозу в один и тот же день.

Сахарный диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз

Дапаглифлозин нельзя применять для лечения сахарного диабета 1 типа; в исследованиях при сахарном диабете 1 типа диабетический кетоацидоз (ДКА) отмечался часто. При применении ингибиторов SGLT2, включая дапаглифлозин, сообщалось о редких случаях ДКА, некоторые из которых были жизнеугрожающими или смертельными, а в ряде случаев уровень глюкозы в крови был повышен лишь умеренно (ниже 14 ммоль/л, или 250 мг/дл).

• Симптомы-предупреждения: тошнота, рвота, потеря аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднение дыхания, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость требуют немедленного обследования на кетоацидоз независимо от уровня глюкозы в крови. При подозрении на ДКА или установленном ДКА дапаглифлозин немедленно отменяют.
• Операция и острое заболевание: лечение прерывают у пациентов, госпитализированных для обширной операции или в связи с острым серьёзным заболеванием. Контролируют кетоновые тела, предпочтительно в крови, а не в моче, и лечение можно возобновить, когда показатели кетонов в норме и состояние пациента стабильно.
• Пациенты повышенного риска: низкий резерв бета-клеток (например, сахарный диабет 2 типа с низким уровнем С-пептида, латентный аутоиммунный диабет взрослых или панкреатит в анамнезе), ограниченное питание или тяжёлое обезвоживание, сниженные дозы инсулина и повышенная потребность в инсулине из-за острого заболевания, операции или злоупотребления алкоголем. У таких пациентов ингибиторы SGLT2 применяют с осторожностью.
• Длительность и возобновление: кетоацидоз и глюкозурия после отмены могут сохраняться дольше, чем можно предположить по периоду полувыведения. Возобновлять лечение после эпизода ДКА на фоне приёма ингибитора SGLT2 не рекомендуется, если только не найден и не устранён другой очевидный провоцирующий фактор.

Снижение объёма циркулирующей жидкости и низкое артериальное давление

Диуретическое действие может умеренно снижать артериальное давление, в большей степени при очень высоком уровне глюкозы в крови. Необходима осторожность у пациентов, для которых снижение артериального давления представляло бы риск, например, у получающих гипотензивное лечение и имеющих гипотензию в анамнезе, а также у пожилых. Во время заболеваний, которые могут вызывать снижение объёма циркулирующей жидкости (например, желудочно-кишечных), объёмный статус контролируют путём осмотра, измерения артериального давления и лабораторных исследований, включая гематокрит и электролиты, а приём дапаглифлозина прерывают до коррекции дефицита объёма.

Функция почек

Лечение не начинают при СКФ ниже 25 мл/мин. В одном исследовании при сахарном диабете 2 типа с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ниже 60 мл/мин) у большего числа пациентов, получавших дапаглифлозин, чем у получавших плацебо, отмечалось повышение креатинина, фосфора и паратиреоидного гормона, а также артериальная гипотензия.

Гангрена Фурнье и инфекции мочевыводящих путей

После начала продаж у женщин и мужчин, принимавших ингибиторы SGLT2, сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье). Это серьёзное, потенциально угрожающее жизни явление, требующее неотложной операции и антибиотиков. Пациентам следует обратиться за медицинской помощью при боли, болезненности, покраснении или отёке в области половых органов или промежности в сочетании с лихорадкой или недомоганием; этому может предшествовать урогенитальная инфекция или абсцесс промежности. При подозрении дапаглифлозин отменяют и незамедлительно начинают лечение. Выведение глюкозы с мочой может повышать риск инфекции мочевыводящих путей, поэтому во время лечения пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть временное прерывание приёма.

Печёночная недостаточность и пожилой возраст

Опыт применения при печёночной недостаточности ограничен, а экспозиция при тяжёлой недостаточности выше. У пожилых пациентов выше риск снижения объёма циркулирующей жидкости, их чаще лечат диуретиками, и у них чаще нарушена функция почек или они принимают ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II; действуют те же рекомендации по функции почек, что и для всех пациентов.

Сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек

Опыт применения при сердечной недостаточности IV функционального класса по NYHA ограничен, а пациентов с инфильтративной кардиомиопатией не изучали. Опыта применения при хронической болезни почек у пациентов без диабета и без альбуминурии нет; пациенты с альбуминурией могут получать от лечения большую пользу.

Гематокрит, уход за стопами и анализы мочи

• Повышение гематокрита: пациентов с выраженным повышением следует наблюдать и обследовать на предмет основного гематологического заболевания.
• Ампутации нижних конечностей: в длительных исследованиях ингибиторов SGLT2 при сахарном диабете 2 типа отмечалось больше ампутаций (в основном пальцев стопы); неизвестно, является ли это эффектом класса. Пациентам с диабетом следует рекомендовать регулярный профилактический уход за стопами.
• Анализы мочи: у пациентов, принимающих дапаглифлозин, анализ мочи на глюкозу будет положительным.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных у беременных женщин нет. Исследования на крысах показали токсичность для развивающихся почек в период, соответствующий второму и третьему триместрам, поэтому применение во втором и третьем триместрах не рекомендуется. При выявлении беременности дапаглифлозин отменяют.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли дапаглифлозин в грудное молоко; данные на животных показывают выделение с молоком и воздействие на вскармливаемое потомство. Риск для новорождённого или грудного ребёнка исключить нельзя, поэтому препарат не следует применять при грудном вскармливании.
• Фертильность: влияние на фертильность человека не изучалось. У самцов и самок крыс влияния на фертильность не было ни при одной из изученных доз.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу (25 мг в таблетке 5 мг, 50 мг в таблетке 10 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует. Национально зарегистрированный дженерик в Испании (Daforbis) содержит 23,75 мг и 47,5 мг лактозы соответственно.

Влияние на управление транспортными средствами

Дапаглифлозин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует предупреждать о риске гипогликемии при комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, а также о головокружении как возможной реакции.

Таблетки Edistride, идентичные таблеткам Forxiga по дозировке и внешнему виду, не требуют особых условий хранения. Они поставляются в алюминиевых блистерах (по 14, 28 и 98 таблеток в календарных блистерах; 30 x 1 и 90 x 1 в перфорированных блистерах с разовой дозой; возможно, поступают в продажу не все размеры упаковок). Хранить в месте, недоступном и не видимом для детей.

3 года. Национально зарегистрированный дженерик в Испании (Daforbis) имеет срок годности 4 года и также не требует особых условий хранения. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Дапаглифлозин принимают дома в виде таблеток, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.