Dapagliflozina

La dapagliflozina es un inhibidor altamente potente, selectivo y reversible del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2 (SGLT2), el transportador del túbulo proximal del riñón que vuelve a captar la mayor parte de la glucosa filtrada por los glomérulos. Su bloqueo hace que los riñones excreten glucosa y sodio, lo que reduce la glucosa en sangre y disminuye además la carga de líquido y de presión sobre el corazón y los riñones. Sus efectos cardíacos y renales no se limitan a las personas con diabetes.

Mecanismo de acción

• Inhibición del SGLT2: la dapagliflozina bloquea el SGLT2 (Ki 0,55 nM), que normalmente se encarga de aproximadamente el 90 % de la reabsorción renal de glucosa. Se recupera menos glucosa y sodio del filtrado glomerular, por lo que se pierde glucosa por la orina y se produce una diuresis osmótica.
• Reducción de la glucosa: la pérdida urinaria de glucosa comienza tras la primera dosis, continúa a lo largo del intervalo posológico de 24 horas y se mantiene durante todo el tratamiento. Tanto la glucosa en ayunas como la posprandial disminuyen. La cantidad de glucosa eliminada depende de la glucemia y de la tasa de filtración glomerular (TFG). En personas con diabetes de tipo 2 que tomaron 5 o 10 mg al día durante 12 semanas, se perdieron en la orina unos 70 g de glucosa al día, y el efecto fue casi máximo con 20 mg.
• Independiente de la insulina: la dapagliflozina actúa con independencia de la secreción o la acción de la insulina. Cuando la glucosa en sangre es normal, tiene una baja tendencia a causar hipoglucemia y no altera la producción propia de glucosa del organismo en respuesta a la hipoglucemia.
• Efectos hemodinámicos: la menor reabsorción de sodio hace llegar más sodio al túbulo distal, lo que aumenta la retroalimentación tubuloglomerular y reduce la presión dentro de los glomérulos. Junto con la diuresis osmótica, esto reduce la sobrecarga de volumen, la presión arterial, la precarga y la poscarga. Estos cambios pueden beneficiar el remodelado cardíaco y la función diastólica y ayudar a preservar la función renal.
• Insuficiencia cardíaca y enfermedad renal: los beneficios cardíacos y renales no se deben únicamente a la reducción de la glucosa y no se limitan a los pacientes con diabetes, como han mostrado los estudios DAPA-HF, DELIVER y DAPA-CKD.
• Otros efectos: el hematocrito aumenta y el peso corporal disminuye. Tras suspender el tratamiento, la excreción urinaria de glucosa vuelve hacia el valor basal en unos 3 días de media (dosis de 10 mg).
• Electrofisiología cardíaca: no se observó ninguna prolongación clínicamente significativa del QTc en voluntarios sanos con dosis diarias de hasta 150 mg ni con dosis únicas de hasta 500 mg.

Farmacocinética

• Absorción: rápida y buena; la concentración plasmática máxima se alcanza normalmente en las primeras 2 horas en ayunas. En estado estacionario con 10 mg una vez al día, la media geométrica de la Cmax es de 158 ng/ml y el AUC durante el intervalo posológico es de 628 ng·h/ml. La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis de 10 mg es del 78 %. Una comida rica en grasas reduce la Cmax hasta un 50 % y retrasa la Tmax aproximadamente 1 hora sin modificar el AUC, lo cual no es clínicamente significativo, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: unida a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 91 %, sin cambios en la insuficiencia renal o hepática. El volumen de distribución en estado estacionario es de 118 l.
• Metabolismo: extenso, principalmente a dapagliflozina 3-O-glucurónido, un metabolito inactivo que no contribuye a la reducción de la glucosa. Se forma por la UGT1A9 en el hígado y el riñón; el metabolismo mediado por el CYP es una vía menor.
• Eliminación: semivida terminal media de 12,9 horas tras una dosis única de 10 mg; aclaramiento sistémico total medio tras una dosis intravenosa de 207 ml/min. Tras una dosis de 50 mg marcada radiactivamente, se recuperó el 96 %: el 75 % en orina y el 21 % en heces. Menos del 2 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina, y aproximadamente el 15 % aparece como fármaco sin cambios en las heces.
• Linealidad: la exposición aumenta en proporción a la dosis de 0,1 a 500 mg, y la farmacocinética no cambió durante hasta 24 semanas de administración diaria.
• Poblaciones especiales: la exposición aumenta en la insuficiencia hepática grave, por lo que la dosis inicial es menor en ese caso. El efecto reductor de la glucosa disminuye a medida que baja la TFG (véase Administración y posología).

La dapagliflozina está autorizada en la UE con los nombres Forxiga y Edistride, que tienen las mismas indicaciones y dosis.

• Diabetes mellitus de tipo 2: adultos y niños de 10 años o más con diabetes de tipo 2 insuficientemente controlada, como complemento de la dieta y el ejercicio, bien en monoterapia cuando se considera que la metformina no es adecuada debido a intolerancia, bien además de otros medicamentos para la diabetes de tipo 2.
• Insuficiencia cardíaca: adultos con insuficiencia cardíaca crónica sintomática.
• Enfermedad renal crónica: adultos con enfermedad renal crónica.
• Combinaciones de dosis fijas: la dapagliflozina es también un componente de productos combinados con metformina (Xigduo, Ebymect) y con saxagliptina (Qtern). Sus indicaciones y dosis se recogen en sus propias fichas técnicas y no se tratan en esta página.

• Hipersensibilidad a la dapagliflozina o a alguno de los excipientes.

La dapagliflozina no debe utilizarse para tratar la diabetes de tipo 1 (véase Precauciones especiales).

Las reacciones notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron las infecciones genitales. Se ha tratado a más de 15.000 pacientes con diabetes de tipo 2, incluidos 8.574 en un estudio de resultados cardiovasculares a largo plazo. El perfil de seguridad en la insuficiencia cardíaca (DAPA-HF, DELIVER) y en la enfermedad renal crónica (DAPA-CKD) fue coherente con este perfil conocido, y ninguna de las reacciones estuvo relacionada con la dosis.

Muy frecuentes (≥1/10): hipoglucemia cuando se utiliza con una sulfonilurea o insulina.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas, infección del tracto urinario, mareo, erupción cutánea, dolor de espalda, disuria, poliuria (incluidas la micción frecuente y el aumento de la diuresis), aumento del hematocrito, disminución del aclaramiento renal de creatinina durante el tratamiento inicial, dislipemia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infección fúngica, depleción de volumen (deshidratación, hipovolemia, hipotensión), sed, estreñimiento, sequedad de boca, nicturia, prurito vulvovaginal, prurito genital, aumento de la creatinina en sangre durante el tratamiento inicial, aumento de la urea en sangre, disminución de peso.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): cetoacidosis diabética (cuando se utiliza en la diabetes de tipo 2).

Muy raros (<1/10.000): fascitis necrosante del periné (gangrena de Fournier), angioedema, nefritis tubulointersticial.

Se registraron valores de hematocrito superiores al 55 % en el 1,3 % de los pacientes tratados con dapagliflozina 10 mg y en el 0,4 % de los que recibieron placebo. Las reacciones graves a las que hay que estar atento son la cetoacidosis diabética, la gangrena de Fournier, la infección grave del tracto urinario y la depleción de volumen (véase Precauciones especiales).

La dapagliflozina se elimina principalmente por glucuronidación (UGT1A9) y no por las enzimas del citocromo P450, por lo que se esperan pocas interacciones farmacocinéticas. In vitro no inhibió ni indujo las principales enzimas CYP estudiadas.

• Diuréticos (diuréticos tiazídicos y de asa): la dapagliflozina puede sumarse al efecto diurético y aumentar el riesgo de deshidratación y de presión arterial baja.
• Insulina y secretagogos de insulina (como las sulfonilureas): estos provocan hipoglucemia, por lo que puede ser necesaria una dosis menor de insulina o del secretagogo cuando se añade dapagliflozina en la diabetes de tipo 2.
• Litio: la dapagliflozina puede aumentar la excreción renal de litio y reducir los niveles de litio en sangre. La litemia debe vigilarse con mayor frecuencia tras iniciar la dapagliflozina y tras los cambios de dosis, y el paciente debe ser remitido al médico que prescribe el litio.
• Inhibidores e inductores de la UGT1A9: el ácido mefenámico (un inhibidor de la UGT1A9) aumentó la exposición a la dapagliflozina en un 55 % y la rifampicina la redujo en un 22 %, sin que en ningún caso hubiera un cambio clínicamente significativo en la excreción urinaria de glucosa de 24 horas. No se recomienda ajustar la dosis. No se espera un efecto clínicamente relevante de otros inductores (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).
• Otros medicamentos: la metformina, la pioglitazona, la sitagliptina, la glimepirida, la voglibosa, la hidroclorotiazida, la bumetanida, el valsartán y la simvastatina no modificaron la exposición a la dapagliflozina. La dapagliflozina no modificó la farmacocinética de la metformina, la pioglitazona, la sitagliptina, la glimepirida, la hidroclorotiazida, la bumetanida, el valsartán, la digoxina ni la warfarina (ni el efecto de la warfarina sobre el INR). Con la simvastatina, la exposición aumentó un 19 % (simvastatina) y un 31 % (ácido de simvastatina), lo que no es clínicamente relevante.
• Determinación de 1,5-anhidroglucitol: los resultados no son fiables en las personas que toman inhibidores del SGLT2; deben utilizarse otros métodos para vigilar el control glucémico.
• Alcohol: deben evitarse la ingesta excesiva o crónica de alcohol y los episodios de consumo intensivo de alcohol, porque pueden predisponer a la cetoacidosis.
• Alimentos: los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Niños: los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.

La dapagliflozina se toma por vía oral una vez al día, a cualquier hora del día, con o sin alimentos. Los comprimidos se tragan enteros. La dosis es la misma para la diabetes de tipo 2, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica.

Dosis recomendada

• 10 mg una vez al día para la diabetes mellitus de tipo 2, para la insuficiencia cardíaca y para la enfermedad renal crónica.
• Con insulina o un secretagogo de insulina (como una sulfonilurea): puede considerarse una dosis menor de insulina o del secretagogo para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de dosis en función de la función renal. No se recomienda iniciar el tratamiento cuando la TFG es inferior a 25 ml/min por la experiencia limitada. En la diabetes de tipo 2, el efecto reductor de la glucosa disminuye cuando la TFG es inferior a 45 ml/min y es probable que sea nulo en la insuficiencia renal grave, por lo que debe considerarse un tratamiento hipoglucemiante adicional si se necesita un mayor control.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve o moderada. En la insuficiencia grave, se empieza con 5 mg; si se tolera bien, la dosis puede aumentarse a 10 mg.
• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): no se requiere ajuste de dosis en función de la edad.
• Niños: en la diabetes de tipo 2 no se requiere ajuste de dosis a partir de los 10 años de edad; no hay datos en menores de 10 años. No se ha establecido la seguridad y la eficacia en la insuficiencia cardíaca y la enfermedad renal crónica en menores de 18 años.

Dosis olvidada

Una dosis olvidada debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde, siempre que sea dentro de las 12 horas siguientes a la dosis olvidada. De lo contrario, se omite la dosis y se toma la siguiente a la hora habitual. No se debe tomar una dosis doble el mismo día.

Diabetes de tipo 1 y cetoacidosis diabética

La dapagliflozina no debe utilizarse para tratar la diabetes de tipo 1; en los estudios en la diabetes de tipo 1, la cetoacidosis diabética (CAD) se notificó con frecuencia. Se han notificado casos raros de CAD, algunos con riesgo vital o mortales, con los inhibidores del SGLT2, incluida la dapagliflozina, y en varios casos la glucosa en sangre solo estaba moderadamente elevada (por debajo de 14 mmol/l, o 250 mg/dl).

• Síntomas de alarma: náuseas, vómitos, pérdida de apetito, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio o somnolencia inusuales requieren una evaluación inmediata de cetoacidosis, sea cual sea la glucosa en sangre. Si se sospecha o se diagnostica una CAD, se suspende inmediatamente la dapagliflozina.
• Cirugía y enfermedad aguda: el tratamiento se interrumpe en los pacientes hospitalizados por una cirugía mayor o por una enfermedad aguda grave. Se vigilan las cetonas, preferiblemente en sangre y no en orina, y el tratamiento puede reanudarse cuando los valores de cetonas sean normales y el paciente esté estable.
• Pacientes de mayor riesgo: baja reserva de células beta (por ejemplo, diabetes de tipo 2 con péptido C bajo, diabetes autoinmune latente del adulto o antecedentes de pancreatitis), ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave, dosis reducidas de insulina y mayores necesidades de insulina por enfermedad aguda, cirugía o abuso de alcohol. Los inhibidores del SGLT2 se utilizan con precaución en estos pacientes.
• Duración y reinicio: la cetoacidosis y la glucosuria pueden durar más tras la suspensión de lo que sugiere la semivida. No se recomienda reiniciar el tratamiento tras un episodio de CAD con un inhibidor del SGLT2, salvo que se encuentre y se resuelva otro factor desencadenante claro.

Depleción de volumen y presión arterial baja

La acción diurética puede reducir modestamente la presión arterial, más aún cuando la glucosa en sangre es muy alta. Se requiere precaución en los pacientes en los que una caída de la presión arterial supondría un riesgo, como los que reciben tratamiento antihipertensivo con antecedentes de hipotensión, y en los ancianos. Durante una enfermedad que pueda causar depleción de volumen (por ejemplo, una enfermedad gastrointestinal), se vigila el estado de volumen mediante la exploración, la presión arterial y pruebas de laboratorio que incluyen el hematocrito y los electrolitos, y se interrumpe la dapagliflozina hasta que se corrija la depleción.

Función renal

El tratamiento no se inicia cuando la TFG es inferior a 25 ml/min. En un estudio en diabetes de tipo 2 con insuficiencia renal moderada (TFG inferior a 60 ml/min), más pacientes tratados con dapagliflozina que con placebo presentaron aumentos de creatinina, fósforo y hormona paratiroidea, e hipotensión.

Gangrena de Fournier e infecciones del tracto urinario

Se han notificado casos de fascitis necrosante del periné (gangrena de Fournier) tras la comercialización en mujeres y hombres que tomaban inhibidores del SGLT2. Es un acontecimiento grave, potencialmente mortal, que requiere cirugía urgente y antibióticos. Los pacientes deben acudir al médico si presentan dolor, sensibilidad, enrojecimiento o hinchazón en la zona genital o perineal junto con fiebre o malestar general; puede aparecer antes una infección urogenital o un absceso perineal. Si se sospecha, se suspende la dapagliflozina y se inicia el tratamiento sin demora. La excreción urinaria de glucosa puede aumentar el riesgo de infección del tracto urinario, por lo que debe considerarse la interrupción temporal durante el tratamiento de una pielonefritis o una urosepsis.

Insuficiencia hepática y pacientes de edad avanzada

La experiencia en la insuficiencia hepática es limitada y la exposición es mayor en la insuficiencia grave. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor riesgo de depleción de volumen, reciben con más frecuencia diuréticos y tienen con más frecuencia una función renal alterada o toman inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II; se aplican las mismas recomendaciones renales que para todos los pacientes.

Insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica

La experiencia en la insuficiencia cardíaca de clase IV de la NYHA es limitada y no se han estudiado los pacientes con miocardiopatía infiltrativa. No hay experiencia en la enfermedad renal crónica en pacientes sin diabetes que no tengan albuminuria; los pacientes con albuminuria pueden beneficiarse más del tratamiento.

Hematocrito, cuidado de los pies y análisis de orina

• Aumento del hematocrito: los pacientes con elevaciones pronunciadas deben ser vigilados y estudiados por si existe una enfermedad hematológica subyacente.
• Amputaciones de miembros inferiores: se observaron más amputaciones (principalmente del dedo del pie) en estudios a largo plazo con inhibidores del SGLT2 en la diabetes de tipo 2; se desconoce si se trata de un efecto de clase. Debe aconsejarse a los pacientes con diabetes sobre el cuidado preventivo rutinario de los pies.
• Análisis de orina: los pacientes que toman dapagliflozina darán positivo para glucosa en la orina.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en ratas mostraron toxicidad para el riñón en desarrollo durante un período correspondiente al segundo y tercer trimestre, por lo que no se recomienda su uso en el segundo y tercer trimestre. Cuando se detecta un embarazo, se suspende la dapagliflozina.
• Lactancia: se desconoce si la dapagliflozina pasa a la leche materna; los datos en animales muestran excreción en la leche y efectos en las crías lactantes. No puede excluirse un riesgo para el recién nacido o el lactante, por lo que no debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: no se ha estudiado el efecto sobre la fertilidad humana. En ratas macho y hembra no hubo efecto sobre la fertilidad con ninguna de las dosis probadas.

Lactosa

Los comprimidos contienen lactosa (25 mg en el comprimido de 5 mg, 50 mg en el de 10 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomarlos. Un genérico autorizado a nivel nacional en España (Daforbis) contiene 23,75 mg y 47,5 mg de lactosa, respectivamente.

Efectos sobre la capacidad para conducir

La dapagliflozina tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe advertirse a los pacientes del riesgo de hipoglucemia cuando se combina con una sulfonilurea o con insulina, y del mareo como posible reacción.

Los comprimidos de Edistride, que son idénticos en dosis y aspecto a los comprimidos de Forxiga, no requieren ninguna condición especial de conservación. Se suministran en blísteres de aluminio (14, 28 y 98 comprimidos en blísteres calendario; 30 x 1 y 90 x 1 en blísteres unidosis perforados; es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase). Manténgalos fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. Un genérico autorizado a nivel nacional en España (Daforbis) tiene un período de validez de 4 años y tampoco requiere condiciones especiales de conservación. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). La dapagliflozina se toma en el domicilio en forma de comprimidos, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.