Dapagliflozina

A dapagliflozina é um inibidor altamente potente, seletivo e reversível do cotransportador 2 de sódio-glucose (SGLT2), o transportador do túbulo proximal do rim que reabsorve a maior parte da glucose filtrada pelos glomérulos. O seu bloqueio faz com que os rins excretem glucose e sódio, o que reduz a glucose no sangue e diminui também a carga de líquidos e de pressão sobre o coração e os rins. Os seus efeitos cardíacos e renais não se limitam às pessoas com diabetes.

Mecanismo de ação

• Inibição do SGLT2: a dapagliflozina bloqueia o SGLT2 (Ki 0,55 nM), que normalmente é responsável por cerca de 90 % da reabsorção renal de glucose. É recuperada menos glucose e sódio do filtrado glomerular, pelo que se perde glucose na urina e ocorre diurese osmótica.
• Redução da glucose: a perda urinária de glucose começa após a primeira dose, continua ao longo do intervalo posológico de 24 horas e mantém-se durante todo o tratamento. Tanto a glucose em jejum como a pós-prandial diminuem. A quantidade de glucose eliminada depende do nível de glucose no sangue e da taxa de filtração glomerular (TFG). Em pessoas com diabetes tipo 2 que tomaram 5 ou 10 mg por dia durante 12 semanas, perderam-se cerca de 70 g de glucose por dia na urina, e o efeito foi quase máximo com 20 mg.
• Independente da insulina: a dapagliflozina atua independentemente da secreção ou da ação da insulina. Quando a glucose no sangue é normal, tem uma baixa tendência para causar hipoglicemia e não prejudica a produção de glucose do próprio organismo em resposta à hipoglicemia.
• Efeitos hemodinâmicos: a reabsorção reduzida de sódio leva mais sódio ao túbulo distal, o que aumenta o feedback tubuloglomerular e reduz a pressão no interior dos glomérulos. Em conjunto com a diurese osmótica, isto reduz a sobrecarga de volume, a pressão arterial, a pré-carga e a pós-carga. Estas alterações podem beneficiar a remodelação cardíaca e a função diastólica e ajudar a preservar a função renal.
• Insuficiência cardíaca e doença renal: os benefícios cardíacos e renais não se devem apenas à redução da glucose e não se limitam aos doentes com diabetes, como demonstrado nos estudos DAPA-HF, DELIVER e DAPA-CKD.
• Outros efeitos: o hematócrito aumenta e o peso corporal diminui. Após a interrupção do tratamento, a excreção urinária de glucose regressa em direção ao valor basal em cerca de 3 dias, em média (dose de 10 mg).
• Eletrofisiologia cardíaca: não foi observado qualquer prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc em voluntários saudáveis com doses diárias até 150 mg ou doses únicas até 500 mg.

Farmacocinética

• Absorção: rápida e boa; a concentração plasmática máxima é geralmente atingida no prazo de 2 horas em jejum. No estado estacionário com 10 mg uma vez por dia, a média geométrica da Cmax é de 158 ng/ml e a AUC durante o intervalo posológico é de 628 ng·h/ml. A biodisponibilidade oral absoluta de uma dose de 10 mg é de 78 %. Uma refeição rica em gordura reduz a Cmax até 50 % e atrasa a Tmax cerca de 1 hora sem alterar a AUC, o que não é clinicamente significativo, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: cerca de 91 % ligada às proteínas plasmáticas, sem alteração na insuficiência renal ou hepática. O volume de distribuição no estado estacionário é de 118 l.
• Metabolismo: extenso, principalmente a dapagliflozina 3-O-glucurónido, um metabolito inativo que não contribui para a redução da glucose. É formado pela UGT1A9 no fígado e no rim; o metabolismo mediado pelo CYP é uma via menor.
• Eliminação: semivida terminal média de 12,9 horas após uma dose única de 10 mg; depuração sistémica total média após uma dose intravenosa de 207 ml/min. Após uma dose de 50 mg marcada radioativamente, recuperou-se 96 %: 75 % na urina e 21 % nas fezes. Menos de 2 % da dose é excretada inalterada na urina, e cerca de 15 % aparece como fármaco inalterado nas fezes.
• Linearidade: a exposição aumenta proporcionalmente à dose de 0,1 a 500 mg, e a farmacocinética não se alterou durante até 24 semanas de administração diária.
• Populações especiais: a exposição está aumentada na insuficiência hepática grave, razão pela qual a dose inicial é mais baixa nesse caso. O efeito de redução da glucose diminui à medida que a TFG desce (ver Administração e posologia).

A dapagliflozina está autorizada na UE com os nomes Forxiga e Edistride, que têm as mesmas indicações e doses.

• Diabetes mellitus tipo 2: adultos e crianças com 10 anos de idade ou mais com diabetes tipo 2 insuficientemente controlada, como adjuvante da dieta e do exercício, quer em monoterapia quando a metformina é considerada inadequada devido a intolerância, quer em associação com outros medicamentos para a diabetes tipo 2.
• Insuficiência cardíaca: adultos com insuficiência cardíaca crónica sintomática.
• Doença renal crónica: adultos com doença renal crónica.
• Associações de dose fixa: a dapagliflozina é também um componente de medicamentos associados com metformina (Xigduo, Ebymect) e com saxagliptina (Qtern). As suas indicações e doses estão descritas nos respetivos RCM e não são abordadas nesta página.

• Hipersensibilidade à dapagliflozina ou a qualquer um dos excipientes.

A dapagliflozina não deve ser utilizada para tratar a diabetes tipo 1 (ver Advertências e precauções especiais).

As reações notificadas com mais frequência nos estudos clínicos foram as infeções genitais. Foram tratados mais de 15 000 doentes com diabetes tipo 2, incluindo 8574 num estudo de resultados cardiovasculares a longo prazo. O perfil de segurança na insuficiência cardíaca (DAPA-HF, DELIVER) e na doença renal crónica (DAPA-CKD) foi consistente com este perfil conhecido, e nenhuma das reações estava relacionada com a dose.

Muito frequentes (≥1/10): hipoglicemia quando utilizada com uma sulfonilureia ou insulina.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): vulvovaginite, balanite e infeções genitais relacionadas, infeção do trato urinário, tonturas, erupção cutânea, dor lombar, disúria, poliúria (incluindo micção frequente e aumento do débito urinário), aumento do hematócrito, diminuição da depuração renal da creatinina durante o tratamento inicial, dislipidemia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeção fúngica, depleção de volume (desidratação, hipovolemia, hipotensão), sede, obstipação, boca seca, noctúria, prurido vulvovaginal, prurido genital, aumento da creatinina no sangue durante o tratamento inicial, aumento da ureia no sangue, diminuição do peso.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): cetoacidose diabética (quando utilizada na diabetes tipo 2).

Muito raros (<1/10 000): fasceíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier), angioedema, nefrite tubulointersticial.

Foram registados valores de hematócrito superiores a 55 % em 1,3 % dos doentes a tomar dapagliflozina 10 mg e em 0,4 % dos doentes a tomar placebo. As reações graves a vigiar são a cetoacidose diabética, a gangrena de Fournier, a infeção grave do trato urinário e a depleção de volume (ver Advertências e precauções especiais).

A dapagliflozina é depurada principalmente por glucuronidação (UGT1A9) e não pelas enzimas do citocromo P450, pelo que se esperam poucas interações farmacocinéticas. In vitro, não inibiu nem induziu as principais enzimas CYP testadas.

• Diuréticos (diuréticos tiazídicos e da ansa): a dapagliflozina pode acrescentar-se ao efeito diurético e aumentar o risco de desidratação e de tensão arterial baixa.
• Insulina e secretagogos da insulina (como as sulfonilureias): estes causam hipoglicemia, pelo que pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina ou do secretagogo quando se adiciona a dapagliflozina na diabetes tipo 2.
• Lítio: a dapagliflozina pode aumentar a excreção renal de lítio e diminuir os níveis de lítio no sangue. O lítio sérico deve ser monitorizado com maior frequência após o início da dapagliflozina e após alterações da dose, e o doente deve ser encaminhado para o médico que prescreve o lítio.
• Inibidores e indutores da UGT1A9: o ácido mefenâmico (um inibidor da UGT1A9) aumentou a exposição à dapagliflozina em 55 % e a rifampicina diminuiu-a em 22 %, em nenhum dos casos com uma alteração clinicamente significativa da excreção urinária de glucose às 24 horas. Não é recomendado qualquer ajuste da dose. Não se espera um efeito clinicamente relevante de outros indutores (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).
• Outros medicamentos: a metformina, a pioglitazona, a sitagliptina, a glimepirida, a voglibose, a hidroclorotiazida, a bumetanida, o valsartan e a sinvastatina não alteraram a exposição à dapagliflozina. A dapagliflozina não alterou a farmacocinética da metformina, da pioglitazona, da sitagliptina, da glimepirida, da hidroclorotiazida, da bumetanida, do valsartan, da digoxina ou da varfarina (nem o efeito da varfarina no INR). Com a sinvastatina, a exposição aumentou 19 % (sinvastatina) e 31 % (ácido de sinvastatina), o que não é clinicamente relevante.
• Ensaio do 1,5-anidroglucitol: os resultados não são fiáveis em pessoas que tomam inibidores do SGLT2; devem ser utilizados outros métodos para monitorizar o controlo glicémico.
• Álcool: devem evitar-se a ingestão excessiva ou crónica de álcool e o consumo excessivo episódico de álcool, porque podem predispor para a cetoacidose.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Crianças: os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

A dapagliflozina é tomada por via oral uma vez por dia, a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos são engolidos inteiros. A dose é a mesma para a diabetes tipo 2, a insuficiência cardíaca e a doença renal crónica.

Dose recomendada

• 10 mg uma vez por dia para a diabetes mellitus tipo 2, para a insuficiência cardíaca e para a doença renal crónica.
• Com insulina ou um secretagogo da insulina (como uma sulfonilureia): pode considerar-se uma dose mais baixa de insulina ou do secretagogo para reduzir o risco de hipoglicemia.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste da dose com base na função renal. Não se recomenda iniciar o tratamento quando a TFG é inferior a 25 ml/min devido à experiência limitada. Na diabetes tipo 2, o efeito de redução da glucose está diminuído quando a TFG é inferior a 45 ml/min e é provavelmente inexistente no compromisso renal grave, pelo que se deve considerar um tratamento adicional de redução da glucose se for necessário um maior controlo.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. No compromisso grave, iniciar com 5 mg; se for bem tolerada, a dose pode ser aumentada para 10 mg.
• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose com base na idade.
• Crianças: na diabetes tipo 2 não é necessário ajuste da dose a partir dos 10 anos de idade; não existem dados abaixo dos 10 anos. A segurança e a eficácia na insuficiência cardíaca e na doença renal crónica abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida

Uma dose esquecida deve ser tomada assim que o doente se lembrar, desde que seja nas 12 horas seguintes à dose esquecida. Caso contrário, a dose é omitida e a seguinte é tomada à hora habitual. Não se deve tomar uma dose a dobrar no mesmo dia.

Diabetes tipo 1 e cetoacidose diabética

A dapagliflozina não deve ser utilizada para tratar a diabetes tipo 1; nos estudos na diabetes tipo 1, a cetoacidose diabética (CAD) foi notificada frequentemente. Foram notificados casos raros de CAD, alguns com risco de vida ou fatais, com inibidores do SGLT2, incluindo a dapagliflozina, e num certo número de casos a glucose no sangue estava apenas moderadamente elevada (abaixo de 14 mmol/l, ou 250 mg/dl).

• Sintomas de alerta: náuseas, vómitos, perda de apetite, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade em respirar, confusão, cansaço ou sonolência invulgares exigem uma avaliação imediata de cetoacidose, qualquer que seja a glucose no sangue. Se se suspeitar ou for diagnosticada CAD, a dapagliflozina é interrompida imediatamente.
• Cirurgia e doença aguda: o tratamento é interrompido nos doentes hospitalizados para cirurgia major ou por doença aguda grave. As cetonas são monitorizadas, preferencialmente no sangue e não na urina, e o tratamento pode ser reiniciado quando os valores de cetonas forem normais e o doente estiver estável.
• Doentes de risco mais elevado: baixa reserva de células beta (por exemplo, diabetes tipo 2 com péptido C baixo, diabetes autoimune latente do adulto ou antecedentes de pancreatite), ingestão alimentar restrita ou desidratação grave, doses de insulina reduzidas e necessidades acrescidas de insulina devido a doença aguda, cirurgia ou abuso de álcool. Os inibidores do SGLT2 são utilizados com precaução nestes doentes.
• Duração e reinício: a cetoacidose e a glucosúria podem durar mais tempo após a interrupção do que a semivida sugere. Não se recomenda reiniciar o tratamento após um episódio de CAD com um inibidor do SGLT2, a menos que se encontre e resolva outro fator precipitante claro.

Depleção de volume e pressão arterial baixa

A ação diurética pode reduzir modestamente a pressão arterial, mais ainda quando a glucose no sangue é muito elevada. É necessária precaução nos doentes em que uma descida da pressão arterial constituiria um risco, como os que estão sob tratamento anti-hipertensor com antecedentes de hipotensão, e nos idosos. Durante uma doença que possa causar depleção de volume (por exemplo, uma doença gastrointestinal), o estado de volume é monitorizado através de exame, pressão arterial e análises laboratoriais, incluindo o hematócrito e os eletrólitos, e a dapagliflozina é interrompida até a depleção ser corrigida.

Função renal

O tratamento não é iniciado quando a TFG é inferior a 25 ml/min. Num estudo na diabetes tipo 2 com compromisso renal moderado (TFG inferior a 60 ml/min), mais doentes a tomar dapagliflozina do que placebo tiveram aumentos da creatinina, do fósforo e da hormona paratiroideia, e hipotensão.

Gangrena de Fournier e infeções do trato urinário

Foram notificados casos de fasceíte necrosante do períneo (gangrena de Fournier) após a comercialização em mulheres e homens que tomavam inibidores do SGLT2. É um acontecimento grave, potencialmente fatal, que exige cirurgia urgente e antibióticos. Os doentes devem procurar atenção médica em caso de dor, sensibilidade, vermelhidão ou inchaço na zona genital ou perineal em conjunto com febre ou mal-estar; pode surgir primeiro uma infeção urogenital ou um abcesso perineal. Se for suspeitada, a dapagliflozina é interrompida e o tratamento é iniciado de imediato. A excreção urinária de glucose pode aumentar o risco de infeção do trato urinário, pelo que se deve considerar a interrupção temporária durante o tratamento de pielonefrite ou urosepsia.

Compromisso hepático e idosos

A experiência no compromisso hepático é limitada e a exposição é mais elevada no compromisso grave. Os doentes idosos têm maior risco de depleção de volume, são tratados com mais frequência com diuréticos e têm com mais frequência função renal comprometida ou tomam inibidores da ECA ou antagonistas dos recetores da angiotensina II; aplicam-se as mesmas recomendações renais que para todos os doentes.

Insuficiência cardíaca e doença renal crónica

A experiência na insuficiência cardíaca de classe IV da NYHA é limitada e os doentes com miocardiopatia infiltrativa não foram estudados. Não há experiência na doença renal crónica em doentes sem diabetes que não têm albuminúria; os doentes com albuminúria podem beneficiar mais do tratamento.

Hematócrito, cuidados com os pés e análises à urina

• Aumento do hematócrito: os doentes com aumentos acentuados devem ser monitorizados e investigados quanto a doença hematológica subjacente.
• Amputações dos membros inferiores: foram observadas mais amputações (principalmente do dedo do pé) em estudos a longo prazo com inibidores do SGLT2 na diabetes tipo 2; desconhece-se se se trata de um efeito de classe. Os doentes com diabetes devem ser aconselhados sobre os cuidados preventivos de rotina com os pés.
• Análises à urina: os doentes que tomam dapagliflozina terão um resultado positivo para glucose na urina.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Estudos em ratos mostraram toxicidade para o rim em desenvolvimento durante um período correspondente ao segundo e terceiro trimestres, pelo que a utilização não é recomendada no segundo e terceiro trimestres. Quando se deteta uma gravidez, a dapagliflozina é interrompida.
• Amamentação: desconhece-se se a dapagliflozina passa para o leite humano; os dados em animais mostram excreção no leite e efeitos nas crias lactentes. Não se pode excluir um risco para o recém-nascido ou lactente, pelo que não deve ser utilizada durante a amamentação.
• Fertilidade: o efeito na fertilidade humana não foi estudado. Em ratos machos e fêmeas não houve efeito na fertilidade com nenhuma das doses testadas.

Lactose

Os comprimidos contêm lactose (25 mg no comprimido de 5 mg, 50 mg no comprimido de 10 mg). Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Um genérico autorizado a nível nacional em Espanha (Daforbis) contém 23,75 mg e 47,5 mg de lactose, respetivamente.

Efeitos sobre a condução

A dapagliflozina tem influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando é combinada com uma sulfonilureia ou insulina, e para as tonturas como possível reação.

Os comprimidos de Edistride, que são idênticos em dosagem e aspeto aos comprimidos de Forxiga, não requerem quaisquer condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de alumínio (14, 28 e 98 comprimidos em blisters calendário; 30 x 1 e 90 x 1 em blisters unidose perfurados; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Um genérico autorizado a nível nacional em Espanha (Daforbis) tem um prazo de validade de 4 anos e também não requer condições especiais de conservação. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx). A dapagliflozina é tomada em casa sob a forma de comprimidos, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.