Alogliptina

La alogliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), con una selectividad más de 10.000 veces superior por la DPP-4 que por enzimas relacionadas como la DPP-8 y la DPP-9. La DPP-4 es la principal enzima que degrada rápidamente las hormonas incretinas péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), que el intestino libera en respuesta a una comida.

Mecanismo de acción

• Protección de las incretinas: el bloqueo de la DPP-4 aumenta los niveles de GLP-1 y GIP activos después de una comida. DrugBank también señala un glucagón posprandial más bajo y un GLP-1 activo posprandial más alto que con placebo.
• Insulina y glucagón: el GLP-1 y el GIP aumentan la biosíntesis y la secreción de insulina por las células beta pancreáticas, y el GLP-1 también inhibe la secreción de glucagón y la producción hepática de glucosa.
• Efecto dependiente de la glucosa: la liberación de insulina aumenta y el glucagón se suprime principalmente cuando los niveles de glucosa son altos, por lo que el control glucémico mejora mediante un mecanismo dependiente de la glucosa.
• Grado de inhibición: en pacientes con diabetes tipo 2, una dosis de 25 mg produjo la máxima inhibición de la DPP-4 en 1 a 2 horas, superior al 93 % tras una dosis única y tras 14 días de administración una vez al día. La inhibición seguía siendo superior al 81 % a las 24 horas tras 14 días de administración.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100 %. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 1 a 2 horas después de la administración (mediana). Una comida rica en grasas no modifica la exposición, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos. La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis entre 6,25 y 100 mg, no hay acumulación clínicamente relevante con la administración repetida y la cinética no cambia con el tiempo.
• Distribución: el volumen de distribución tras una dosis intravenosa única de 12,5 mg fue de 417 l, lo que indica una buena distribución en los tejidos. La alogliptina se une en un 20–30 % a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: limitado. Se encontraron dos metabolitos menores: la alogliptina N-desmetilada (M-I, menos del 1 % del compuesto original), un inhibidor activo de la DPP-4, y la alogliptina N-acetilada (M-II, menos del 6 %), que es inactiva. La CYP2D6 y la CYP3A4 contribuyen a este metabolismo limitado. El fármaco existe predominantemente como enantiómero (R) (más del 99 %), con poca o ninguna conversión en el organismo.
• Eliminación: semivida terminal media de aproximadamente 21 horas. El 60–70 % de la dosis se excreta sin modificar en la orina; tras una dosis radiomarcada, se recuperó el 76 % de la radiactividad en la orina y el 13 % en las heces. El aclaramiento renal (170 ml/min) supera la tasa de filtración glomerular estimada (aproximadamente 120 ml/min), lo que sugiere cierta excreción renal activa.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia renal, la exposición fue aproximadamente 1,7 veces mayor en la insuficiencia leve (dentro del intervalo de los controles, por lo que no se modifica la dosis) y aproximadamente de 2 a 4 veces mayor en la insuficiencia moderada o grave y en la enfermedad renal terminal en hemodiálisis, por lo que se utilizan dosis más bajas; aproximadamente el 7 % de la dosis se eliminó en una sesión de hemodiálisis de 3 horas. La insuficiencia hepática moderada redujo la exposición total en aproximadamente un 10 % y la exposición máxima en aproximadamente un 8 %, lo que no es clínicamente relevante. La edad (65–81 años), el sexo, la raza y el peso corporal no tuvieron un efecto clínicamente relevante. En niños de 10 a 17 años con diabetes tipo 2, la exposición media fue algo menor que en adultos (diferencia inferior al 25 %).

• Diabetes mellitus tipo 2: en adultos de 18 años o más, para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes, incluida la insulina, cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado. La ficha técnica remite a sus secciones 4.4, 4.5 y 5.1 para los datos sobre las diferentes combinaciones.

La alogliptina también se comercializa en dos combinaciones de dosis fija en la UE, Vipdomet (con metformina) e Incresync (con pioglitazona); sus indicaciones y dosis se recogen en sus propias fichas técnicas.

• Hipersensibilidad a la alogliptina o a alguno de los excipientes.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave, incluida reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema, a cualquier inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

En un análisis conjunto de 13 estudios, las incidencias globales de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron comparables con alogliptina 25 mg, alogliptina 12,5 mg, el control activo y el placebo. La reacción adversa más frecuente con 25 mg fue la cefalea, y la seguridad fue similar en pacientes de 65 años o más y en pacientes más jóvenes. Las reacciones que figuran a continuación son las enumeradas en la ficha técnica a partir de estudios de fase 3 agrupados de alogliptina como monoterapia y como tratamiento adicional (5.659 pacientes).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección de las vías respiratorias altas, nasofaringitis, hipoglucemia, cefalea, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, diarrea, prurito, erupción cutánea.

Frecuencia no conocida: hipersensibilidad, pancreatitis aguda, disfunción hepática incluida insuficiencia hepática, trastornos cutáneos exfoliativos (incluido el síndrome de Stevens-Johnson), eritema multiforme, angioedema, urticaria, penfigoide bulloso, nefritis intersticial.

No se enumeran reacciones como muy frecuentes, poco frecuentes o raras. Las reacciones graves importantes son la pancreatitis aguda (dolor abdominal intenso y persistente que puede irradiarse a la espalda), las reacciones de hipersensibilidad graves (anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson), el penfigoide bulloso y la insuficiencia hepática. En un ensayo en niños de 10 a 17 años con diabetes tipo 2, el perfil de reacciones adversas fue comparable al observado en adultos.

La alogliptina se excreta principalmente sin modificar en la orina y su metabolismo por las enzimas del citocromo P450 es insignificante, por lo que no se esperan interacciones con inhibidores del CYP.

• Efecto de otros medicamentos sobre la alogliptina: gemfibrozilo, fluconazol, ketoconazol, ciclosporina, voglibosa, digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona y atorvastatina no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a alogliptina.
• Efecto de la alogliptina sobre otros medicamentos: in vitro no inhibe ni induce las isoformas del CYP a las concentraciones alcanzadas con 25 mg, y no es sustrato ni inhibidor de los transportadores renales OAT1, OAT3 u OCT2. En estudios clínicos no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre cafeína, warfarina, pioglitazona, glibenclamida, tolbutamida, dextrometorfano, atorvastatina, un anticonceptivo oral (noretisterona y etinilestradiol), digoxina, fexofenadina, metformina, cimetidina ni un sustrato de prueba del CYP3A4. Esto indica un bajo potencial de interacción con sustratos de CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glucoproteína P y OCT2.
• Otros medicamentos hipoglucemiantes: una sulfonilurea, insulina o una tiazolidindiona junto con metformina aumentan el riesgo de hipoglucemia cuando se combinan con alogliptina, por lo que puede considerarse una dosis más baja de estos medicamentos.
• Alimentos: la alogliptina puede tomarse con o sin alimentos.

Vipidia es un comprimido de una toma diaria que se añade al otro tratamiento hipoglucemiante del paciente. Se toma con o sin alimentos y se traga entero con agua.

Dosis recomendada

• 25 mg una vez al día (un comprimido de 25 mg) como tratamiento adicional a metformina, una tiazolidindiona, una sulfonilurea o insulina, o como triple terapia con metformina y una tiazolidindiona o insulina. Los comprimidos de 12,5 mg y 6,25 mg proporcionan las dosis reducidas que se utilizan en la insuficiencia renal.
• Con metformina y/o una tiazolidindiona: se mantiene la dosis de estos medicamentos y Vipidia se administra al mismo tiempo.
• Con una sulfonilurea o insulina: puede considerarse una dosis más baja de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.
• Con metformina más una tiazolidindiona: con esta triple terapia se observó un mayor riesgo de hipoglucemia, por lo que se requiere precaución. Si se produce hipoglucemia, puede considerarse una dosis más baja de la tiazolidindiona o de la metformina.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): no se requiere ajuste de dosis en función de la edad, pero la dosificación debe ser prudente en edad avanzada, ya que la función renal puede estar reducida.
• Insuficiencia renal: leve (aclaramiento de creatinina superior a 50 hasta 80 ml/min), sin ajuste. Moderada (≥30 a ≤50 ml/min): 12,5 mg una vez al día, la mitad de la dosis recomendada. Grave (inferior a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que requiere diálisis: 6,25 mg una vez al día, la cuarta parte de la dosis recomendada, que puede administrarse independientemente del momento de la diálisis. La experiencia en diálisis es limitada y no se ha estudiado la diálisis peritoneal. La función renal debe evaluarse antes del tratamiento y periódicamente después.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada (puntuación de Child-Pugh de 5 a 9). No se ha estudiado en la insuficiencia grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9), por lo que no se recomienda.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años y no se puede recomendar ninguna dosis. La alogliptina no debe utilizarse en la población pediátrica por falta de eficacia.

Dosis olvidada

La dosis olvidada debe tomarse en cuanto se recuerde. No debe tomarse una dosis doble el mismo día.

Diabetes tipo 1 y cetoacidosis

Vipidia no debe utilizarse en la diabetes tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética. No sustituye a la insulina en los pacientes que necesitan insulina.

Hipoglucemia con otros medicamentos

El riesgo de hipoglucemia aumenta en combinación con una sulfonilurea, insulina o una tiazolidindiona más metformina, por lo que puede considerarse el uso de dosis más bajas de esos medicamentos. La alogliptina no se ha estudiado junto con inhibidores del SGLT-2 ni análogos del GLP-1, ni formalmente como triple terapia con metformina y una sulfonilurea.

Riñón, hígado y corazón

• Insuficiencia renal: se necesita un ajuste de dosis en la insuficiencia moderada o grave y en la enfermedad renal terminal, por lo que la función renal se evalúa antes de empezar y periódicamente después.
• Insuficiencia hepática: no se recomienda en la insuficiencia grave, que no se ha estudiado.
• Insuficiencia cardíaca: la experiencia en la insuficiencia cardíaca congestiva de clase funcional III y IV de la NYHA es limitada, y se justifica la precaución.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, angioedema y trastornos cutáneos exfoliativos como el síndrome de Stevens-Johnson y el eritema multiforme, con los inhibidores de la DPP-4, y se han notificado espontáneamente para la alogliptina tras su comercialización. En los estudios clínicos se notificaron reacciones anafilácticas con una incidencia baja.

Pancreatitis aguda

El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con un riesgo de pancreatitis aguda. En un análisis conjunto de 13 estudios, se notificó pancreatitis con 2, 1, 1 y 0 acontecimientos por 1.000 pacientes-año con alogliptina 25 mg, alogliptina 12,5 mg, el control activo y el placebo; en el estudio de resultados cardiovasculares las tasas fueron 3 con alogliptina y 2 con placebo. Debe informarse a los pacientes de que el síntoma característico es un dolor abdominal intenso y persistente que puede irradiarse a la espalda. Si se sospecha pancreatitis, se suspende Vipidia; si se confirma, no debe reiniciarse. Se requiere precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Efectos hepáticos

Se han recibido notificaciones poscomercialización de disfunción hepática, incluida insuficiencia hepática; no se ha establecido una relación causal. Debe observarse estrechamente a los pacientes, deben realizarse sin demora pruebas de función hepática si los síntomas sugieren una lesión hepática, y debe considerarse la interrupción del tratamiento si se detecta una anomalía y no se establece otra causa.

Penfigoide bulloso

Tras la comercialización se ha notificado penfigoide bulloso en pacientes que tomaban inhibidores de la DPP-4, incluida la alogliptina. Si se sospecha, debe suspenderse la alogliptina.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos sobre el uso en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar la alogliptina durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si la alogliptina pasa a la leche materna humana. Los estudios en animales mostraron excreción en la leche, por lo que no puede excluirse un riesgo para el lactante. Se decide si interrumpir la lactancia o la alogliptina, valorando el beneficio de la lactancia para el niño y del tratamiento para la mujer.
• Fertilidad: no se ha estudiado el efecto sobre la fertilidad en humanos. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en animales.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

La alogliptina tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe advertirse a los pacientes del riesgo de hipoglucemia, especialmente cuando se combina con una sulfonilurea, insulina o una tiazolidindiona más metformina.

Los comprimidos de Vipidia no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres de PCTFE/PVC con lámina de aluminio de apertura por presión, en envases de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 o 100 comprimidos; es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx): medicamento sujeto a prescripción médica. Los comprimidos de alogliptina los toma el paciente en casa, por lo que se suministran, con receta, al paciente o a la clínica que lo trata. No se necesita cadena de frío.