Alogliptyna

Alogliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), z ponad 10 000-krotnie większą selektywnością wobec DPP-4 niż wobec pokrewnych enzymów, takich jak DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem, który szybko rozkłada hormony inkretynowe: peptyd glukagonopodobny-1 (GLP-1) i glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP), uwalniane przez jelito w odpowiedzi na posiłek.

Mechanizm działania

• Ochrona inkretyn: zablokowanie DPP-4 zwiększa stężenie aktywnych GLP-1 i GIP po posiłku. DrugBank podaje również niższe stężenie glukagonu po posiłku i wyższe stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku niż po placebo.
• Insulina i glukagon: GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki, a GLP-1 hamuje także wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie.
• Efekt zależny od stężenia glukozy: uwalnianie insuliny jest nasilone, a glukagonu hamowane głównie wtedy, gdy stężenie glukozy jest wysokie, dzięki czemu kontrola glikemii poprawia się w mechanizmie zależnym od glukozy.
• Stopień zahamowania: u pacjentów z cukrzycą typu 2 dawka 25 mg powodowała maksymalne zahamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin, powyżej 93% po jednorazowej dawce i po 14 dniach dawkowania raz na dobę. Po 14 dniach dawkowania zahamowanie nadal przekraczało 81% po 24 godzinach.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, z bezwzględną biodostępnością wynoszącą około 100%. Maksymalne stężenia w osoczu występują 1 do 2 godzin po podaniu (mediana). Posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu nie zmienia ekspozycji, więc tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 6,25 do 100 mg, nie występuje istotna klinicznie kumulacja przy wielokrotnym dawkowaniu, a kinetyka nie zmienia się w czasie.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji po jednorazowej dawce dożylnej 12,5 mg wynosiła 417 l, co wskazuje na dobrą dystrybucję do tkanek. Alogliptyna wiąże się z białkami osocza w 20–30%.
• Metabolizm: ograniczony. Stwierdzono dwa drugorzędne metabolity: N-demetylowaną alogliptynę (M-I, poniżej 1% związku macierzystego), będącą aktywnym inhibitorem DPP-4, oraz N-acetylowaną alogliptynę (M-II, poniżej 6%), która jest nieaktywna. CYP2D6 i CYP3A4 uczestniczą w tym ograniczonym metabolizmie. Lek występuje głównie jako enancjomer (R) (ponad 99%), z niewielką konwersją w organizmie lub bez konwersji.
• Eliminacja: średni końcowy okres półtrwania wynosi około 21 godzin. 60–70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem; po podaniu dawki znakowanej radioizotopem 76% radioaktywności odzyskano w moczu, a 13% w kale. Klirens nerkowy (170 ml/min) przekracza szacowaną wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), co sugeruje pewne czynne wydalanie nerkowe.
• Szczególne grupy pacjentów: w zaburzeniach czynności nerek ekspozycja była około 1,7-krotnie większa w zaburzeniach łagodnych (w zakresie wartości u osób z grupy kontrolnej, więc bez zmiany dawki) i około 2- do 4-krotnie większa w zaburzeniach umiarkowanych lub ciężkich oraz w schyłkowej niewydolności nerek leczonej hemodializą, dlatego stosuje się mniejsze dawki; podczas 3-godzinnej sesji hemodializy usunięto około 7% dawki. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby zmniejszyły całkowitą ekspozycję o około 10%, a ekspozycję maksymalną o około 8%, co nie ma znaczenia klinicznego. Wiek (65–81 lat), płeć, rasa i masa ciała nie miały istotnego klinicznie wpływu. U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 średnia ekspozycja była nieznacznie mniejsza niż u dorosłych (różnica poniżej 25%).

• Cukrzyca typu 2: u dorosłych w wieku 18 lat i starszych, w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, gdy leki te łącznie z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii. SmPC odsyła do swoich punktów 4.4, 4.5 i 5.1 w sprawie danych dotyczących poszczególnych skojarzeń.

Alogliptyna jest również dostępna w obrocie w UE w dwóch skojarzeniach o ustalonych dawkach: Vipdomet (z metforminą) i Incresync (z pioglitazonem); ich wskazania i dawki są podane w ich własnych SmPC.

• Nadwrażliwość na alogliptynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężka reakcja nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, na dowolny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4).

W zbiorczej analizie 13 badań ogólna częstość zdarzeń niepożądanych, ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia była porównywalna w grupach otrzymujących alogliptynę 25 mg, alogliptynę 12,5 mg, kontrolę aktywną i placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym przy dawce 25 mg był ból głowy, a bezpieczeństwo było podobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz u młodszych pacjentów. Poniższe reakcje to te, które wymieniono w SmPC na podstawie zbiorczych badań fazy 3 alogliptyny w monoterapii i w terapii dodanej (5659 pacjentów).

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, hipoglikemia, ból głowy, ból brzucha, choroba refluksowa przełyku, biegunka, świąd, wysypka.

Częstość nieznana: nadwrażliwość, ostre zapalenie trzustki, zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby, złuszczające choroby skóry (w tym zespół Stevensa-Johnsona), rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, pemfigoid pęcherzowy, śródmiąższowe zapalenie nerek.

Nie wymieniono żadnych reakcji jako bardzo częste, niezbyt częste lub rzadkie. Ważnymi ciężkimi reakcjami są ostre zapalenie trzustki (utrzymujący się, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców), ciężkie reakcje nadwrażliwości (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona), pemfigoid pęcherzowy i niewydolność wątroby. W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil działań niepożądanych był porównywalny z obserwowanym u dorosłych.

Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, a jej metabolizm przez enzymy cytochromu P450 jest pomijalny, dlatego nie oczekuje się interakcji z inhibitorami CYP.

• Wpływ innych leków na alogliptynę: gemfibrozyl, flukonazol, ketokonazol, cyklosporyna, wogliboza, digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na alogliptynę.
• Wpływ alogliptyny na inne leki: in vitro nie hamuje ani nie indukuje izoform CYP przy stężeniach osiąganych po dawce 25 mg i nie jest ani substratem, ani inhibitorem transporterów nerkowych OAT1, OAT3 lub OCT2. W badaniach klinicznych nie miała istotnego klinicznie wpływu na kofeinę, warfarynę, pioglitazon, glibenklamid, tolbutamid, dekstrometorfan, atorwastatynę, doustny środek antykoncepcyjny (noretysteron i etynyloestradiol), digoksynę, feksofenadynę, metforminę, cymetydynę ani substrat modelowy CYP3A4. Wskazuje to na małą możliwość interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.
• Inne leki obniżające stężenie glukozy: pochodna sulfonylomocznika, insulina lub tiazolidynodion w połączeniu z metforminą zwiększają ryzyko hipoglikemii w skojarzeniu z alogliptyną, dlatego można rozważyć zmniejszenie dawki tych leków.
• Pokarm: alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez.

Vipidia to tabletka przyjmowana raz na dobę, dodawana do pozostałego leczenia obniżającego stężenie glukozy u pacjenta. Przyjmuje się ją z posiłkiem lub bez i połyka w całości, popijając wodą.

Zalecana dawka

• 25 mg raz na dobę (jedna tabletka 25 mg) jako terapia dodana do metforminy, tiazolidynodionu, pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny albo jako leczenie trójlekowe z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. Tabletki 12,5 mg i 6,25 mg zapewniają zmniejszone dawki stosowane w zaburzeniach czynności nerek.
• Z metforminą i (lub) tiazolidynodionem: dawkę tych leków utrzymuje się, a Vipidia jest podawana jednocześnie.
• Z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną: w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.
• Z metforminą i tiazolidynodionem: podczas takiego leczenia trójlekowego obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii, dlatego konieczna jest ostrożność. W razie wystąpienia hipoglikemii można rozważyć zmniejszenie dawki tiazolidynodionu lub metforminy.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): nie ma potrzeby dostosowania dawki ze względu na wiek, ale w zaawansowanym wieku dawkowanie powinno być ostrożne, ponieważ czynność nerek może być zmniejszona.
• Zaburzenia czynności nerek: łagodne (klirens kreatyniny powyżej 50 do 80 ml/min), bez dostosowania dawki. Umiarkowane (≥30 do ≤50 ml/min): 12,5 mg raz na dobę, połowa zalecanej dawki. Ciężkie (poniżej 30 ml/min) lub schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializ: 6,25 mg raz na dobę, jedna czwarta zalecanej dawki, którą można podawać niezależnie od terminu dializy. Doświadczenie w zakresie dializ jest ograniczone, a dializy otrzewnowej nie badano. Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem, a następnie okresowo.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych (5 do 9 punktów w skali Child-Pugh). Nie badano w zaburzeniach ciężkich (powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh), dlatego nie zaleca się.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat i nie można zalecić żadnej dawki. Alogliptyny nie należy stosować w populacji pediatrycznej z powodu braku skuteczności.

Pominięta dawka

Pominiętą dawkę należy przyjąć, gdy tylko się o niej przypomni. Nie wolno przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Cukrzyca typu 1 i kwasica ketonowa

Leku Vipidia nie należy stosować w cukrzycy typu 1 ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Nie zastępuje on insuliny u pacjentów, którzy jej potrzebują.

Hipoglikemia przy stosowaniu z innymi lekami

Ryzyko hipoglikemii jest zwiększone w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub tiazolidynodionem w połączeniu z metforminą, dlatego można rozważyć zmniejszenie dawek tych leków. Alogliptyny nie badano łącznie z inhibitorami SGLT-2 ani analogami GLP-1, ani formalnie jako leczenia trójlekowego z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

Nerki, wątroba i serce

• Zaburzenia czynności nerek: w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach oraz w schyłkowej niewydolności nerek konieczne jest dostosowanie dawki, dlatego czynność nerek ocenia się przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się w ciężkich zaburzeniach, których nie badano.
• Niewydolność serca: doświadczenie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w III i IV klasie czynnościowej wg NYHA jest ograniczone i należy zachować ostrożność.

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, obserwowano podczas stosowania inhibitorów DPP-4 i zgłaszano spontanicznie dla alogliptyny po wprowadzeniu do obrotu. W badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne zgłaszano z małą częstością.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiązało się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie 13 badań zapalenie trzustki zgłaszano z częstością odpowiednio 2, 1, 1 i 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat w grupach otrzymujących alogliptynę 25 mg, alogliptynę 12,5 mg, kontrolę aktywną i placebo; w badaniu dotyczącym wyników sercowo-naczyniowych odsetki wynosiły 3 w grupie alogliptyny i 2 w grupie placebo. Pacjentów należy poinformować, że charakterystycznym objawem jest utrzymujący się, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. W razie podejrzenia zapalenia trzustki leczenie lekiem Vipidia przerywa się; jeśli zapalenie zostanie potwierdzone, nie wolno go wznawiać. Ostrożność jest konieczna u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Wpływ na wątrobę

Po wprowadzeniu do obrotu otrzymano zgłoszenia zaburzeń czynności wątroby, w tym niewydolności wątroby; nie ustalono związku przyczynowego. Pacjentów należy uważnie obserwować, w razie objawów sugerujących uszkodzenie wątroby należy niezwłocznie wykonać testy czynności wątroby, a w przypadku stwierdzenia nieprawidłowości i braku innej ustalonej przyczyny należy rozważyć przerwanie leczenia.

Pemfigoid pęcherzowy

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano pemfigoid pęcherzowy u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę. W razie podejrzenia należy przerwać stosowanie alogliptyny.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie szkodliwe działanie na reprodukcję. Jako środek ostrożności lepiej unikać stosowania alogliptyny w okresie ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy alogliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie do mleka, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Podejmuje się decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania alogliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.
• Płodność: nie badano wpływu na płodność u ludzi. U zwierząt nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że lek jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Alogliptyna nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, zwłaszcza gdy stosuje się ją w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, insuliną lub tiazolidynodionem w połączeniu z metforminą.

Tabletki Vipidia nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach z PCTFE/PVC z folią aluminiową do wypychania, w opakowaniach po 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 lub 100 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na receptę. Tabletki alogliptyny pacjent przyjmuje w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę. Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny.