Alogliptina

A alogliptina é um inibidor potente e altamente seletivo da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), com uma seletividade mais de 10 000 vezes superior para a DPP-4 do que para enzimas relacionadas, como a DPP-8 e a DPP-9. A DPP-4 é a principal enzima que degrada rapidamente as hormonas incretinas, o péptido semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e o polipéptido insulinotrópico dependente da glucose (GIP), que o intestino liberta em resposta a uma refeição.

Mecanismo de ação

• Proteção das incretinas: o bloqueio da DPP-4 aumenta os níveis de GLP-1 e GIP ativos após uma refeição. O DrugBank também refere um glucagon pós-prandial mais baixo e um GLP-1 ativo pós-prandial mais elevado do que com placebo.
• Insulina e glucagon: o GLP-1 e o GIP aumentam a biossíntese e a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas, e o GLP-1 também inibe a secreção de glucagon e a produção hepática de glucose.
• Efeito dependente da glucose: a libertação de insulina é potenciada e o glucagon suprimido principalmente quando os níveis de glucose estão elevados, pelo que o controlo glicémico melhora através de um mecanismo dependente da glucose.
• Grau de inibição: em doentes com diabetes tipo 2, uma dose de 25 mg produziu a inibição máxima da DPP-4 no espaço de 1 a 2 horas, superior a 93 % após uma dose única e após 14 dias de administração uma vez por dia. A inibição ainda era superior a 81 % às 24 horas após 14 dias de administração.

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com uma biodisponibilidade absoluta de cerca de 100 %. As concentrações plasmáticas máximas ocorrem 1 a 2 horas após a administração (mediana). Uma refeição rica em gordura não altera a exposição, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos. A exposição aumenta proporcionalmente à dose entre 6,25 e 100 mg, não há acumulação clinicamente relevante com a administração repetida e a cinética não se altera ao longo do tempo.
• Distribuição: o volume de distribuição após uma dose intravenosa única de 12,5 mg foi de 417 l, o que mostra uma boa distribuição pelos tecidos. A alogliptina liga-se em 20–30 % às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: limitado. Foram encontrados dois metabolitos minoritários: a alogliptina N-desmetilada (M-I, menos de 1 % do composto original), um inibidor ativo da DPP-4, e a alogliptina N-acetilada (M-II, menos de 6 %), que é inativa. A CYP2D6 e a CYP3A4 contribuem para este metabolismo limitado. O fármaco existe predominantemente como enantiómero (R) (mais de 99 %), com pouca ou nenhuma conversão no organismo.
• Eliminação: semivida terminal média de cerca de 21 horas. 60–70 % da dose é excretada inalterada na urina; após uma dose radiomarcada, 76 % da radioatividade foi recuperada na urina e 13 % nas fezes. A depuração renal (170 ml/min) excede a taxa de filtração glomerular estimada (cerca de 120 ml/min), o que sugere alguma excreção renal ativa.
• Populações especiais: no compromisso renal, a exposição foi cerca de 1,7 vezes superior no compromisso ligeiro (dentro do intervalo dos controlos, pelo que não há alteração da dose) e cerca de 2 a 4 vezes superior no compromisso moderado ou grave e na doença renal terminal em hemodiálise, razão pela qual se utilizam doses mais baixas; cerca de 7 % da dose foi removida numa sessão de hemodiálise de 3 horas. O compromisso hepático moderado reduziu a exposição total em cerca de 10 % e a exposição máxima em cerca de 8 %, o que não é clinicamente relevante. A idade (65–81 anos), o sexo, a raça e o peso corporal não tiveram um efeito clinicamente relevante. Em crianças com idades entre os 10 e os 17 anos com diabetes tipo 2, a exposição média foi ligeiramente inferior à dos adultos (diferença inferior a 25 %).

• Diabetes mellitus tipo 2: em adultos com 18 anos de idade ou mais, para melhorar o controlo glicémico em associação com outros medicamentos hipoglicemiantes, incluindo a insulina, quando estes, em conjunto com dieta e exercício, não proporcionam um controlo glicémico adequado. O RCM remete para as suas secções 4.4, 4.5 e 5.1 para os dados sobre as diferentes associações.

A alogliptina também é comercializada em duas associações de dose fixa na UE, Vipdomet (com metformina) e Incresync (com pioglitazona); as suas indicações e doses constam dos respetivos RCM.

• Hipersensibilidade à alogliptina ou a qualquer um dos excipientes.
• Antecedentes de reação de hipersensibilidade grave, incluindo reação anafilática, choque anafilático e angioedema, a qualquer inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).

Numa análise agrupada de 13 estudos, as incidências globais de acontecimentos adversos, acontecimentos adversos graves e acontecimentos adversos que levaram à descontinuação foram comparáveis com alogliptina 25 mg, alogliptina 12,5 mg, controlo ativo e placebo. A reação adversa mais comum com 25 mg foi a cefaleia, e a segurança foi semelhante nos doentes com 65 anos de idade ou mais e nos mais jovens. As reações abaixo são as listadas no RCM a partir de estudos de fase 3 agrupados de alogliptina como monoterapia e como terapêutica adjuvante (5659 doentes).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção das vias respiratórias superiores, nasofaringite, hipoglicemia, cefaleia, dor abdominal, doença do refluxo gastroesofágico, diarreia, prurido, erupção cutânea.

Desconhecido: hipersensibilidade, pancreatite aguda, disfunção hepática incluindo insuficiência hepática, afeções cutâneas esfoliativas (incluindo síndrome de Stevens-Johnson), eritema multiforme, angioedema, urticária, penfigoide bolhoso, nefrite intersticial.

Não há reações listadas como muito frequentes, pouco frequentes ou raras. As reações graves importantes são a pancreatite aguda (dor abdominal persistente e intensa que pode irradiar para as costas), as reações de hipersensibilidade graves (anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson), o penfigoide bolhoso e a insuficiência hepática. Num ensaio em crianças com idades entre os 10 e os 17 anos com diabetes tipo 2, o perfil de reações adversas foi comparável ao dos adultos.

A alogliptina é excretada principalmente inalterada na urina e o seu metabolismo pelas enzimas do citocromo P450 é desprezável, pelo que não se esperam interações com inibidores do CYP.

• Efeito de outros medicamentos na alogliptina: o genfibrozil, o fluconazol, o cetoconazol, a ciclosporina, a voglibose, a digoxina, a metformina, a cimetidina, a pioglitazona e a atorvastatina não tiveram um efeito clinicamente relevante na exposição à alogliptina.
• Efeito da alogliptina noutros medicamentos: in vitro, não inibe nem induz as isoformas do CYP às concentrações atingidas com 25 mg, e não é substrato nem inibidor dos transportadores renais OAT1, OAT3 ou OCT2. Nos estudos clínicos, não teve um efeito clinicamente relevante na cafeína, na varfarina, na pioglitazona, na glibenclamida, na tolbutamida, no dextrometorfano, na atorvastatina, num contracetivo oral (noretisterona e etinilestradiol), na digoxina, na fexofenadina, na metformina, na cimetidina nem num substrato de sonda do CYP3A4. Tal evidencia um baixo potencial de interação com substratos de CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteína P e OCT2.
• Outros medicamentos hipoglicemiantes: uma sulfonilureia, a insulina ou uma tiazolidinediona mais metformina aumentam o risco de hipoglicemia quando associadas à alogliptina, pelo que pode ser considerada uma dose mais baixa destes medicamentos.
• Alimentos: a alogliptina pode ser tomada com ou sem alimentos.

Vipidia é um comprimido de toma única diária que se acrescenta ao restante tratamento hipoglicemiante do doente. É tomado com ou sem alimentos e engolido inteiro com água.

Dose recomendada

• 25 mg uma vez por dia (um comprimido de 25 mg) como terapêutica adjuvante da metformina, de uma tiazolidinediona, de uma sulfonilureia ou da insulina, ou como terapêutica tripla com metformina e uma tiazolidinediona ou insulina. Os comprimidos de 12,5 mg e 6,25 mg fornecem as doses reduzidas utilizadas no compromisso renal.
• Com metformina e/ou uma tiazolidinediona: a dose destes medicamentos é mantida e Vipidia é administrado ao mesmo tempo.
• Com uma sulfonilureia ou insulina: pode ser considerada uma dose mais baixa da sulfonilureia ou da insulina para reduzir o risco de hipoglicemia.
• Com metformina mais uma tiazolidinediona: foi observado um risco aumentado de hipoglicemia com esta terapêutica tripla, pelo que é necessária precaução. Se ocorrer hipoglicemia, pode ser considerada uma dose mais baixa da tiazolidinediona ou da metformina.

Populações especiais

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose com base na idade, mas a dosagem deve ser conservadora em idade avançada porque a função renal pode estar reduzida.
• Compromisso renal: ligeiro (depuração da creatinina superior a 50 até 80 ml/min), sem ajuste. Moderado (≥30 a ≤50 ml/min): 12,5 mg uma vez por dia, metade da dose recomendada. Grave (inferior a 30 ml/min) ou doença renal terminal que requer diálise: 6,25 mg uma vez por dia, um quarto da dose recomendada, que pode ser administrada independentemente do momento da diálise. A experiência em diálise é limitada e a diálise peritoneal não foi estudada. A função renal deve ser avaliada antes do tratamento e periodicamente depois.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado (pontuação de Child-Pugh de 5 a 9). Não estudado no compromisso grave (pontuação de Child-Pugh superior a 9), pelo que não é recomendado.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas e não pode ser recomendada qualquer dose. A alogliptina não deve ser utilizada na população pediátrica por falta de eficácia.

Dose esquecida

A dose esquecida deve ser tomada assim que for lembrada. Não se deve tomar uma dose a dobrar no mesmo dia.

Diabetes tipo 1 e cetoacidose

Vipidia não deve ser utilizado na diabetes tipo 1 nem para tratar a cetoacidose diabética. Não substitui a insulina nos doentes que necessitam de insulina.

Hipoglicemia com outros medicamentos

O risco de hipoglicemia está aumentado em associação com uma sulfonilureia, insulina ou uma tiazolidinediona mais metformina, pelo que podem ser consideradas doses mais baixas desses medicamentos. A alogliptina não foi estudada em conjunto com inibidores do SGLT-2 ou análogos do GLP-1, nem formalmente como terapêutica tripla com metformina e uma sulfonilureia.

Rim, fígado e coração

• Compromisso renal: é necessário um ajuste da dose no compromisso moderado ou grave e na doença renal terminal, pelo que a função renal é avaliada antes de iniciar e periodicamente depois.
• Compromisso hepático: não recomendado no compromisso grave, que não foi estudado.
• Insuficiência cardíaca: a experiência na insuficiência cardíaca congestiva de classe funcional III e IV da NYHA é limitada, e justifica-se precaução.

Reações de hipersensibilidade

Foram observadas reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, angioedema e afeções cutâneas esfoliativas, como a síndrome de Stevens-Johnson e o eritema multiforme, com os inibidores da DPP-4, tendo sido notificadas espontaneamente para a alogliptina após a comercialização. Foram notificadas reações anafiláticas com baixa incidência nos estudos clínicos.

Pancreatite aguda

A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada a um risco de pancreatite aguda. Numa análise agrupada de 13 estudos, foi notificada pancreatite com 2, 1, 1 e 0 acontecimentos por 1000 doentes-ano com alogliptina 25 mg, alogliptina 12,5 mg, controlo ativo e placebo; no estudo de resultados cardiovasculares, as taxas foram de 3 com a alogliptina e de 2 com o placebo. Os doentes devem ser informados de que o sintoma característico é uma dor abdominal persistente e intensa que pode irradiar para as costas. Se se suspeitar de pancreatite, Vipidia é interrompido; se for confirmada, não deve ser reiniciado. É necessária precaução em doentes com antecedentes de pancreatite.

Efeitos hepáticos

Foram recebidas notificações pós-comercialização de disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática; não foi estabelecida uma relação causal. Os doentes devem ser observados atentamente, devem ser realizados prontamente testes da função hepática se os sintomas sugerirem lesão hepática, e deve ser considerada a descontinuação se for encontrada uma anomalia e não for estabelecida outra causa.

Penfigoide bolhoso

Após a comercialização, foi notificado penfigoide bolhoso em doentes a tomar inibidores da DPP-4, incluindo a alogliptina. Se for suspeito, a alogliptina deve ser descontinuada.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados sobre a utilização em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que respeita à reprodução. Como medida de precaução, é preferível evitar a alogliptina durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se a alogliptina passa para o leite humano. Os estudos em animais mostraram excreção no leite, pelo que não se pode excluir um risco para o lactente. Decide-se se se deve interromper a amamentação ou a alogliptina, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e do tratamento para a mulher.
• Fertilidade: o efeito na fertilidade humana não foi estudado. Não foram observados efeitos adversos na fertilidade em animais.

Sódio

Cada comprimido contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

A alogliptina tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia, especialmente quando é associada a uma sulfonilureia, insulina ou uma tiazolidinediona mais metformina.

Os comprimidos de Vipidia não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PCTFE/PVC com folha de alumínio de destacar por pressão, em embalagens de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimidos; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx): um medicamento sujeito a receita médica. Os comprimidos de alogliptina são tomados em casa pelo doente, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica. Não é necessária cadeia de frio.