Алогліптин

Алогліптин — потужний і високоселективний інгібітор дипептидилпептидази 4 (DPP-4), селективність якого щодо DPP-4 більш ніж у 10 000 разів вища, ніж щодо споріднених ферментів, таких як DPP-8 і DPP-9. DPP-4 — основний фермент, що швидко розщеплює гормони-інкретини: глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1) і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP), які кишечник вивільняє у відповідь на прийом їжі.

Механізм дії

• Захист інкретинів: блокування DPP-4 підвищує рівні активних GLP-1 і GIP після їжі. DrugBank також повідомляє про нижчий постпрандіальний рівень глюкагону та вищий постпрандіальний рівень активного GLP-1 порівняно з плацебо.
• Інсулін і глюкагон: GLP-1 і GIP посилюють біосинтез і секрецію інсуліну бета-клітинами підшлункової залози, а GLP-1 також пригнічує секрецію глюкагону та продукцію глюкози печінкою.
• Глюкозозалежний ефект: вивільнення інсуліну посилюється, а секреція глюкагону пригнічується переважно за високого рівня глюкози, тому глікемічний контроль покращується завдяки глюкозозалежному механізму.
• Ступінь інгібування: у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу доза 25 мг забезпечувала максимальне інгібування DPP-4 протягом 1–2 годин, понад 93 % після одноразової дози та після 14 днів прийому один раз на добу. Інгібування залишалося вищим за 81 % через 24 години після 14 днів прийому.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, абсолютна біодоступність близько 100 %. Максимальні концентрації в плазмі досягаються через 1–2 години після прийому (медіана). Їжа з високим умістом жирів не змінює експозицію, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі. Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 6,25 до 100 мг, клінічно значущої кумуляції при повторному прийомі немає, а кінетика з часом не змінюється.
• Розподіл: об’єм розподілу після одноразової внутрішньовенної дози 12,5 мг становив 417 л, що свідчить про добрий розподіл у тканинах. Алогліптин зв’язується з білками плазми на 20–30 %.
• Метаболізм: обмежений. Виявлено два другорядні метаболіти: N-деметильований алогліптин (M-I, менш ніж 1 % від вихідної сполуки), активний інгібітор DPP-4, та N-ацетильований алогліптин (M-II, менш ніж 6 %), який неактивний. CYP2D6 і CYP3A4 беруть участь у цьому обмеженому метаболізмі. Препарат існує переважно у вигляді (R)-енантіомера (понад 99 %), при цьому перетворення в організмі незначне або відсутнє.
• Виведення: середній кінцевий період напіввиведення — близько 21 години. 60–70 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею; після прийому дози, міченої радіоактивним ізотопом, 76 % радіоактивності виявлено в сечі та 13 % — у калі. Нирковий кліренс (170 мл/хв) перевищує розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (близько 120 мл/хв), що вказує на певну активну ниркову екскрецію.
• Особливі групи пацієнтів: за порушення функції нирок експозиція була приблизно в 1,7 раза вищою за легкого порушення (у межах діапазону контрольної групи, тому дозу не змінюють) і приблизно в 2–4 рази вищою за помірного або тяжкого порушення та за термінальної стадії ниркової недостатності на гемодіалізі, тому застосовують нижчі дози; близько 7 % дози вилучалося за 3-годинний сеанс гемодіалізу. Помірне порушення функції печінки знижувало загальну експозицію приблизно на 10 %, а пікову — приблизно на 8 %, що не має клінічного значення. Вік (65–81 років), стать, раса та маса тіла не мали клінічно значущого впливу. У дітей віком від 10 до 17 років із цукровим діабетом 2 типу середня експозиція була помірно нижчою, ніж у дорослих (різниця менш ніж 25 %).

• Цукровий діабет 2 типу: у дорослих віком 18 років і старших для покращення глікемічного контролю в комбінації з іншими цукрознижувальними лікарськими засобами, включно з інсуліном, коли вони разом із дієтою та фізичним навантаженням не забезпечують адекватного глікемічного контролю. SmPC відсилає до своїх розділів 4.4, 4.5 і 5.1 щодо даних про різні комбінації.

Алогліптин також продається в ЄС у складі двох фіксованих комбінацій — Vipdomet (з метформіном) та Incresync (з піоглітазоном); їхні показання та дози викладено в їхніх власних SmPC.

• Гіперчутливість до алогліптину або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Серйозна реакція гіперчутливості в анамнезі, включно з анафілактичною реакцією, анафілактичним шоком і ангіоневротичним набряком, на будь-який інгібітор дипептидилпептидази-4 (DPP-4).

В об’єднаному аналізі 13 досліджень загальна частота небажаних явищ, серйозних небажаних явищ і небажаних явищ, що призвели до припинення лікування, була зіставною при застосуванні алогліптину 25 мг, алогліптину 12,5 мг, активного контролю та плацебо. Найчастішою побічною реакцією при дозі 25 мг був головний біль, а безпека була схожою в пацієнтів віком від 65 років і старших та в молодших пацієнтів. Наведені нижче реакції — це реакції, зазначені в SmPC за даними об’єднаних досліджень 3-ї фази алогліптину у вигляді монотерапії та у складі додаткової терапії (5 659 пацієнтів).

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, гіпоглікемія, головний біль, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, діарея, свербіж, висип.

Частота невідома: гіперчутливість, гострий панкреатит, порушення функції печінки, включно з печінковою недостатністю, ексфоліативні захворювання шкіри (включно із синдромом Стівенса — Джонсона), мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, кропив’янка, бульозний пемфігоїд, інтерстиціальний нефрит.

Жодну реакцію не вказано як дуже часту, нечасту або рідкісну. Важливими серйозними реакціями є гострий панкреатит (стійкий сильний біль у животі, що може віддавати в спину), серйозні реакції гіперчутливості (анафілаксія, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса — Джонсона), бульозний пемфігоїд і печінкова недостатність. У дослідженні за участю дітей віком від 10 до 17 років із цукровим діабетом 2 типу профіль побічних реакцій був зіставним із профілем у дорослих.

Алогліптин виводиться переважно в незміненому вигляді із сечею, а його метаболізм ферментами цитохрому P450 є незначним, тому взаємодії з інгібіторами CYP не очікуються.

• Вплив інших лікарських засобів на алогліптин: гемфіброзил, флуконазол, кетоконазол, циклоспорин, воглібоза, дигоксин, метформін, циметидин, піоглітазон і аторвастатин не мали клінічно значущого впливу на експозицію алогліптину.
• Вплив алогліптину на інші лікарські засоби: in vitro він не інгібує й не індукує ізоформи CYP за концентрацій, що досягаються при дозі 25 мг, і не є ні субстратом, ні інгібітором ниркових транспортерів OAT1, OAT3 або OCT2. У клінічних дослідженнях він не мав клінічно значущого впливу на кофеїн, варфарин, піоглітазон, глібенкламід, толбутамід, декстрометорфан, аторвастатин, пероральний контрацептив (норетистерон і етинілестрадіол), дигоксин, фексофенадин, метформін, циметидин або маркерний субстрат CYP3A4. Це свідчить про низький потенціал взаємодії із субстратами CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-глікопротеїну та OCT2.
• Інші цукрознижувальні препарати: похідне сульфонілсечовини, інсулін або тіазолідиндіон у поєднанні з метформіном підвищують ризик гіпоглікемії при комбінації з алогліптином, тому можна розглянути зниження дози цих препаратів.
• Їжа: алогліптин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Vipidia — таблетка для прийому один раз на добу, яку додають до решти цукрознижувального лікування пацієнта. Її приймають незалежно від прийому їжі та ковтають цілою, запиваючи водою.

Рекомендована доза

• 25 мг один раз на добу (одна таблетка 25 мг) як додаткова терапія до метформіну, тіазолідиндіону, похідного сульфонілсечовини або інсуліну чи у складі потрійної терапії з метформіном і тіазолідиндіоном або інсуліном. Таблетки 12,5 мг і 6,25 мг забезпечують знижені дози, що застосовують за порушення функції нирок.
• З метформіном та (або) тіазолідиндіоном: дозу цих препаратів зберігають, а Vipidia призначають одночасно.
• З похідним сульфонілсечовини або інсуліном: для зниження ризику гіпоглікемії можна розглянути зменшення дози похідного сульфонілсечовини або інсуліну.
• З метформіном і тіазолідиндіоном: при такій потрійній терапії спостерігався підвищений ризик гіпоглікемії, тому потрібна обережність. У разі розвитку гіпоглікемії можна розглянути зменшення дози тіазолідиндіону або метформіну.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози з урахуванням віку не потрібна, але в літньому віці дозування має бути обережним, оскільки функція нирок може бути знижена.
• Порушення функції нирок: легке (кліренс креатиніну вище 50 до 80 мл/хв) — корекція не потрібна. Помірне (від ≥30 до ≤50 мл/хв): 12,5 мг один раз на добу, половина рекомендованої дози. Тяжке (нижче 30 мл/хв) або термінальна стадія ниркової недостатності, що потребує діалізу: 6,25 мг один раз на добу, одна чверть рекомендованої дози, яку можна приймати незалежно від часу діалізу. Досвід застосування при діалізі обмежений, перитонеальний діаліз не вивчався. Функцію нирок слід оцінювати перед початком лікування та періодично надалі.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна за легкого або помірного порушення (5–9 балів за шкалою Чайлд-П’ю). Не вивчався за тяжкого порушення (понад 9 балів за шкалою Чайлд-П’ю), тому не рекомендований.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено, і рекомендувати будь-яку дозу не можна. Алогліптин не слід застосовувати в педіатричній популяції через відсутність ефективності.

Пропущена доза

Пропущену дозу слід прийняти, щойно про неї згадають. Подвійну дозу в той самий день приймати не можна.

Цукровий діабет 1 типу та кетоацидоз

Vipidia не слід застосовувати при цукровому діабеті 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу. Препарат не замінює інсулін у пацієнтів, яким він потрібен.

Гіпоглікемія при застосуванні з іншими препаратами

Ризик гіпоглікемії підвищується при комбінації з похідним сульфонілсечовини, інсуліном або тіазолідиндіоном у поєднанні з метформіном, тому можна розглянути застосування нижчих доз цих препаратів. Алогліптин не вивчали разом з інгібіторами SGLT-2 або аналогами GLP-1, а також формально у складі потрійної терапії з метформіном і похідним сульфонілсечовини.

Нирки, печінка та серце

• Порушення функції нирок: за помірного або тяжкого порушення та за термінальної стадії ниркової недостатності потрібна корекція дози, тому функцію нирок оцінюють перед початком лікування та періодично надалі.
• Порушення функції печінки: не рекомендується за тяжкого порушення, яке не вивчалося.
• Серцева недостатність: досвід застосування при застійній серцевій недостатності III і IV функціонального класу за класифікацією NYHA обмежений, і слід дотримуватися обережності.

Реакції гіперчутливості

Реакції гіперчутливості, включно з анафілактичними реакціями, ангіоневротичним набряком та ексфоліативними захворюваннями шкіри, такими як синдром Стівенса — Джонсона та мультиформна еритема, спостерігалися при застосуванні інгібіторів DPP-4, а щодо алогліптину про них надходили спонтанні повідомлення після початку продажів. У клінічних дослідженнях анафілактичні реакції відзначалися з низькою частотою.

Гострий панкреатит

Застосування інгібіторів DPP-4 пов’язують із ризиком гострого панкреатиту. В об’єднаному аналізі 13 досліджень панкреатит відзначався з частотою 2, 1, 1 і 0 випадків на 1 000 пацієнто-років при застосуванні алогліптину 25 мг, алогліптину 12,5 мг, активного контролю та плацебо відповідно; у дослідженні серцево-судинних наслідків показники становили 3 при застосуванні алогліптину та 2 при застосуванні плацебо. Пацієнтів слід поінформувати, що характерним симптомом є стійкий сильний біль у животі, що може віддавати в спину. У разі підозри на панкреатит Vipidia скасовують; якщо діагноз підтверджено, поновлювати прийом не можна. Обережність необхідна в пацієнтів із панкреатитом в анамнезі.

Вплив на печінку

Після початку продажів надходили повідомлення про порушення функції печінки, включно з печінковою недостатністю; причинно-наслідковий зв’язок не встановлено. За пацієнтами слід уважно спостерігати, за симптомів, що дають підстави запідозрити ураження печінки, необхідно негайно виконати тести функції печінки, а в разі виявлення відхилення та відсутності іншої встановленої причини слід розглянути скасування препарату.

Бульозний пемфігоїд

Після початку продажів у пацієнтів, які приймали інгібітори DPP-4, включно з алогліптином, повідомлялося про бульозний пемфігоїд. У разі підозри алогліптин слід скасувати.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних про застосування в жінок під час вагітності немає. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на репродуктивну функцію. Як запобіжний захід, бажано уникати застосування алогліптину під час вагітності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає алогліптин у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показали виділення з молоком, тому ризик для немовляти, яке перебуває на грудному вигодовуванні, виключити не можна. Вирішують, чи припинити годування груддю, чи припинити прийом алогліптину, зважуючи користь годування груддю для дитини та користь лікування для жінки.
• Фертильність: вплив на фертильність у людини не вивчався. У тварин несприятливого впливу на фертильність не виявлено.

Натрій

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто по суті не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Алогліптин не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії, особливо при комбінації з похідним сульфонілсечовини, інсуліном або тіазолідиндіоном у поєднанні з метформіном.

Таблетки Vipidia не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах із ПХТФЕ/ПВХ з алюмінієвою фольгою, що продавлюється, в упаковках по 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 або 100 таблеток; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза полем їхнього зору.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає відпуску за рецептом лікаря. Таблетки алогліптину пацієнт приймає вдома, тому їх постачають пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом. Холодовий ланцюг не потрібен.