Alogliptin

Alogliptin ist ein potenter und hochselektiver Inhibitor der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) mit einer mehr als 10.000-fach höheren Selektivität für DPP-4 gegenüber verwandten Enzymen wie DPP-8 und DPP-9. DPP-4 ist das wichtigste Enzym, das die Inkretin-Hormone glucagonähnliches Peptid-1 (GLP-1) und glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) rasch abbaut; der Darm setzt diese als Reaktion auf eine Mahlzeit frei.

Wirkmechanismus

• Schutz der Inkretine: Die Hemmung der DPP-4 erhöht nach einer Mahlzeit die Spiegel von aktivem GLP-1 und GIP. DrugBank berichtet außerdem von niedrigerem postprandialem Glucagon und höherem postprandialem aktivem GLP-1 als unter Placebo.
• Insulin und Glucagon: GLP-1 und GIP steigern die Insulinbiosynthese und -sekretion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse, und GLP-1 hemmt außerdem die Glucagonsekretion und die Glukoseproduktion der Leber.
• Glukoseabhängige Wirkung: Die Insulinfreisetzung wird verstärkt und Glucagon unterdrückt, vor allem wenn die Glukosespiegel hoch sind, sodass sich die glykämische Kontrolle über einen glukoseabhängigen Mechanismus verbessert.
• Ausmaß der Hemmung: Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirkte eine Dosis von 25 mg innerhalb von 1 bis 2 Stunden eine maximale DPP-4-Hemmung von über 93 % nach einer Einzeldosis und nach 14 Tagen einmal täglicher Gabe. Nach 14 Tagen Gabe lag die Hemmung nach 24 Stunden noch über 81 %.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 100 %. Die maximalen Plasmakonzentrationen treten 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme auf (Median). Eine fettreiche Mahlzeit verändert die Exposition nicht, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können. Die Exposition steigt zwischen 6,25 und 100 mg proportional zur Dosis, es kommt bei wiederholter Gabe zu keiner klinisch relevanten Akkumulation, und die Kinetik verändert sich im Zeitverlauf nicht.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 12,5 mg betrug 417 l, was eine gute Verteilung in die Gewebe zeigt. Alogliptin ist zu 20–30 % an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: begrenzt. Es wurden zwei geringfügige Metaboliten gefunden: N-demethyliertes Alogliptin (M-I, unter 1 % der Ausgangssubstanz), ein aktiver DPP-4-Inhibitor, und N-acetyliertes Alogliptin (M-II, unter 6 %), das inaktiv ist. CYP2D6 und CYP3A4 tragen zu diesem begrenzten Metabolismus bei. Der Wirkstoff liegt überwiegend als (R)-Enantiomer vor (mehr als 99 %), mit geringer oder keiner Umwandlung im Körper.
• Elimination: mittlere terminale Halbwertszeit etwa 21 Stunden. 60–70 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden; nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 76 % der Radioaktivität im Urin und 13 % in den Fäzes wiedergefunden. Die renale Clearance (170 ml/min) übersteigt die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (etwa 120 ml/min), was auf eine gewisse aktive renale Ausscheidung hindeutet.
• Besondere Patientengruppen: Bei Nierenfunktionsstörung war die Exposition bei leichter Funktionsstörung etwa 1,7-fach höher (im Bereich der Kontrollen, daher keine Dosisänderung) und bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung sowie bei terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse etwa 2- bis 4-fach höher, weshalb niedrigere Dosen angewendet werden; in einer 3-stündigen Hämodialysesitzung wurden etwa 7 % der Dosis entfernt. Eine mittelschwere Leberfunktionsstörung senkte die Gesamtexposition um etwa 10 % und die Spitzenexposition um etwa 8 %, was klinisch nicht relevant ist. Alter (65–81 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht hatten keinen klinisch relevanten Einfluss. Bei Kindern im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes war die mittlere Exposition geringfügig niedriger als bei Erwachsenen (Unterschied von weniger als 25 %).

• Diabetes mellitus Typ 2: bei Erwachsenen ab 18 Jahren zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, einschließlich Insulin, wenn diese zusammen mit Diät und Bewegung keine ausreichende glykämische Kontrolle ergeben. Die Fachinformation verweist für die Daten zu den verschiedenen Kombinationen auf ihre Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

Alogliptin wird außerdem in zwei Festdosis-Kombinationen in der EU vermarktet, Vipdomet (mit Metformin) und Incresync (mit Pioglitazon); deren Anwendungsgebiete und Dosierungen sind in den jeweils eigenen Fachinformationen aufgeführt.

• Überempfindlichkeit gegen Alogliptin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion in der Vorgeschichte, einschließlich anaphylaktischer Reaktion, anaphylaktischen Schocks und Angioödems, auf einen beliebigen Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitor.

In einer gepoolten Analyse von 13 Studien waren die Gesamtinzidenzen von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch führten, unter Alogliptin 25 mg, Alogliptin 12,5 mg, aktiver Kontrolle und Placebo vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung unter 25 mg waren Kopfschmerzen, und die Sicherheit war bei Patienten ab 65 Jahren und bei jüngeren Patienten ähnlich. Die nachstehend genannten Reaktionen sind diejenigen, die in der Fachinformation aus gepoolten Phase-3-Studien zu Alogliptin als Monotherapie und als Zusatztherapie aufgeführt sind (5.659 Patienten).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Hypoglykämie, Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Diarrhö, Pruritus, Ausschlag.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeit, akute Pankreatitis, Leberfunktionsstörung einschließlich Leberversagen, exfoliative Hauterkrankungen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom), Erythema multiforme, Angioödem, Urtikaria, bullöses Pemphigoid, interstitielle Nephritis.

Als sehr häufig, gelegentlich oder selten sind keine Reaktionen aufgeführt. Die wichtigen schwerwiegenden Reaktionen sind akute Pankreatitis (anhaltende, starke Bauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen können), schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie, Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom), bullöses Pemphigoid und Leberversagen. In einer Studie an Kindern im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes war das Profil der Nebenwirkungen mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Alogliptin wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden, und sein Metabolismus über Cytochrom-P450-Enzyme ist vernachlässigbar, sodass Wechselwirkungen mit CYP-Inhibitoren nicht zu erwarten sind.

• Wirkung anderer Arzneimittel auf Alogliptin: Gemfibrozil, Fluconazol, Ketoconazol, Ciclosporin, Voglibose, Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon und Atorvastatin hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Alogliptin-Exposition.
• Wirkung von Alogliptin auf andere Arzneimittel: In vitro hemmt oder induziert es CYP-Isoformen bei den mit 25 mg erreichten Konzentrationen weder, und es ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor der renalen Transporter OAT1, OAT3 oder OCT2. In klinischen Studien hatte es keinen klinisch relevanten Einfluss auf Coffein, Warfarin, Pioglitazon, Glibenclamid, Tolbutamid, Dextromethorphan, Atorvastatin, ein orales Kontrazeptivum (Norethisteron und Ethinylestradiol), Digoxin, Fexofenadin, Metformin, Cimetidin oder ein CYP3A4-Sondensubstrat. Dies zeigt ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit Substraten von CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-Glykoprotein und OCT2.
• Andere blutzuckersenkende Arzneimittel: Ein Sulfonylharnstoff, Insulin oder ein Thiazolidindion plus Metformin erhöhen bei Kombination mit Alogliptin das Hypoglykämierisiko, sodass eine niedrigere Dosis dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden kann.
• Nahrung: Alogliptin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Vipidia ist eine Tablette zur einmal täglichen Einnahme, die zur übrigen blutzuckersenkenden Behandlung des Patienten hinzugefügt wird. Sie wird mit oder ohne Nahrung eingenommen und im Ganzen mit Wasser geschluckt.

Empfohlene Dosis

• 25 mg einmal täglich (eine Tablette zu 25 mg) als Zusatztherapie zu Metformin, einem Thiazolidindion, einem Sulfonylharnstoff oder Insulin oder als Dreifachtherapie mit Metformin und einem Thiazolidindion oder Insulin. Die Tabletten zu 12,5 mg und 6,25 mg liefern die bei Nierenfunktionsstörung angewendeten reduzierten Dosen.
• Mit Metformin und/oder einem Thiazolidindion: Die Dosis dieser Arzneimittel wird beibehalten, und Vipidia wird gleichzeitig gegeben.
• Mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin: Zur Verringerung des Hypoglykämierisikos kann eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betracht gezogen werden.
• Mit Metformin plus einem Thiazolidindion: Bei dieser Dreifachtherapie wurde ein erhöhtes Hypoglykämierisiko beobachtet, daher ist Vorsicht geboten. Wenn eine Hypoglykämie auftritt, kann eine niedrigere Dosis des Thiazolidindions oder des Metformins in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine altersbedingte Dosisanpassung, aber im hohen Alter sollte die Dosierung vorsichtig erfolgen, da die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann.
• Nierenfunktionsstörung: leicht (Kreatinin-Clearance über 50 bis 80 ml/min), keine Anpassung. Mittelschwer (≥30 bis ≤50 ml/min): 12,5 mg einmal täglich, die Hälfte der empfohlenen Dosis. Schwer (unter 30 ml/min) oder terminale Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht: 6,25 mg einmal täglich, ein Viertel der empfohlenen Dosis, die unabhängig vom Zeitpunkt der Dialyse gegeben werden kann. Die Erfahrung mit der Dialyse ist begrenzt, und die Peritonealdialyse wurde nicht untersucht. Die Nierenfunktion sollte vor der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen beurteilt werden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 bis 9). Bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh-Score über 9) nicht untersucht, daher nicht empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen, und es kann keine Dosis empfohlen werden. Alogliptin sollte wegen fehlender Wirksamkeit nicht in der pädiatrischen Population angewendet werden.

Vergessene Dosis

Die vergessene Dosis ist einzunehmen, sobald man sich daran erinnert. Eine doppelte Dosis darf am selben Tag nicht eingenommen werden.

Typ-1-Diabetes und Ketoazidose

Vipidia darf bei Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose nicht angewendet werden. Es ist kein Ersatz für Insulin bei Patienten, die Insulin benötigen.

Hypoglykämie bei Kombination mit anderen Arzneimitteln

Das Hypoglykämierisiko ist in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Insulin oder einem Thiazolidindion plus Metformin erhöht, sodass niedrigere Dosen dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden können. Alogliptin wurde nicht zusammen mit SGLT-2-Inhibitoren oder GLP-1-Analoga untersucht, auch nicht formal als Dreifachtherapie mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff.

Niere, Leber und Herz

• Nierenfunktionsstörung: Bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung und bei terminaler Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung erforderlich, daher wird die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen beurteilt.
• Leberfunktionsstörung: bei schwerer Funktionsstörung, die nicht untersucht wurde, nicht empfohlen.
• Herzinsuffizienz: Die Erfahrung bei kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse III und IV ist begrenzt, und Vorsicht ist geboten.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, Angioödem und exfoliativer Hauterkrankungen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, wurden unter DPP-4-Inhibitoren beobachtet und nach der Markteinführung spontan für Alogliptin gemeldet. In klinischen Studien wurden anaphylaktische Reaktionen mit geringer Inzidenz berichtet.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für eine akute Pankreatitis in Verbindung gebracht. In einer gepoolten Analyse von 13 Studien wurde eine Pankreatitis mit 2, 1, 1 bzw. 0 Ereignissen pro 1.000 Patientenjahre unter Alogliptin 25 mg, Alogliptin 12,5 mg, aktiver Kontrolle und Placebo berichtet; in der Studie zu kardiovaskulären Endpunkten betrugen die Raten 3 unter Alogliptin und 2 unter Placebo. Patienten sollten darüber informiert werden, dass das charakteristische Symptom anhaltende, starke Bauchschmerzen sind, die in den Rücken ausstrahlen können. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis wird Vipidia abgesetzt; wenn sie bestätigt ist, darf es nicht wieder angewendet werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Leberwirkungen

Nach der Markteinführung wurden Berichte über Leberfunktionsstörungen, einschließlich Leberversagen, erhalten; ein ursächlicher Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen. Die Patienten sollten engmaschig beobachtet werden, Leberfunktionstests sollten umgehend durchgeführt werden, wenn Symptome auf eine Leberschädigung hindeuten, und ein Absetzen sollte erwogen werden, wenn eine Auffälligkeit festgestellt wird und keine andere Ursache gesichert ist.

Bullöses Pemphigoid

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnahmen, einschließlich Alogliptin, über bullöses Pemphigoid berichtet. Bei Verdacht sollte Alogliptin abgesetzt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten zur Anwendung bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Reproduktion schließen. Vorsichtshalber ist es vorzuziehen, Alogliptin während der Schwangerschaft zu vermeiden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Ausscheidung in die Milch, sodass ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann. Es wird entschieden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Alogliptin beendet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Frau abzuwägen sind.
• Fertilität: Die Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei Tieren wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.

Natrium

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg), das heißt, sie ist nahezu natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Alogliptin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, insbesondere bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Insulin oder einem Thiazolidindion plus Metformin.

Vipidia-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in PCTFE/PVC-Blisterpackungen mit Aluminium-Durchdrückfolie geliefert, in Packungen mit 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 oder 100 Tabletten; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt. Alogliptin-Tabletten werden vom Patienten zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich.