Alogliptin

Alogliptin è un inibitore potente e altamente selettivo della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), con una selettività per la DPP-4 più di 10.000 volte superiore rispetto a enzimi correlati come la DPP-8 e la DPP-9. La DPP-4 è il principale enzima che degrada rapidamente gli ormoni incretinici peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), che l’intestino rilascia in risposta a un pasto.

Meccanismo d’azione

• Protezione delle incretine: il blocco della DPP-4 aumenta i livelli di GLP-1 e GIP attivi dopo un pasto. DrugBank riferisce inoltre un glucagone postprandiale più basso e un GLP-1 attivo postprandiale più alto rispetto al placebo.
• Insulina e glucagone: GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi e la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche, e il GLP-1 inibisce anche la secrezione di glucagone e la produzione epatica di glucosio.
• Effetto glucosio-dipendente: il rilascio di insulina è potenziato e il glucagone soppresso principalmente quando i livelli di glucosio sono elevati, per cui il controllo glicemico migliora attraverso un meccanismo glucosio-dipendente.
• Grado di inibizione: nei pazienti con diabete di tipo 2, una dose da 25 mg ha prodotto la massima inibizione della DPP-4 entro 1–2 ore, superiore al 93% dopo una dose singola e dopo 14 giorni di somministrazione una volta al giorno. L’inibizione era ancora superiore all’81% a 24 ore dopo 14 giorni di somministrazione.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con una biodisponibilità assoluta di circa il 100%. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono 1–2 ore dopo la somministrazione (mediana). Un pasto ricco di grassi non modifica l’esposizione, per cui le compresse possono essere assunte con o senza cibo. L’esposizione aumenta proporzionalmente alla dose tra 6,25 e 100 mg, non vi è accumulo clinicamente rilevante con la somministrazione ripetuta e la cinetica non cambia nel tempo.
• Distribuzione: il volume di distribuzione dopo una singola dose endovenosa da 12,5 mg è stato di 417 l, a indicare una buona distribuzione nei tessuti. Alogliptin è legato per il 20–30% alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: limitato. Sono stati individuati due metaboliti minori: alogliptin N-demetilato (M-I, meno dell’1% del composto progenitore), un inibitore attivo della DPP-4, e alogliptin N-acetilato (M-II, meno del 6%), che è inattivo. CYP2D6 e CYP3A4 contribuiscono a questo metabolismo limitato. Il farmaco è presente prevalentemente come enantiomero (R) (oltre il 99%), con scarsa o nulla conversione nell’organismo.
• Eliminazione: emivita terminale media di circa 21 ore. Il 60–70% della dose viene escreto immodificato nelle urine; dopo una dose radiomarcata, il 76% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 13% nelle feci. La clearance renale (170 ml/min) supera la velocità di filtrazione glomerulare stimata (circa 120 ml/min), il che suggerisce una certa escrezione renale attiva.
• Popolazioni speciali: nella compromissione renale, l’esposizione è risultata circa 1,7 volte superiore nella compromissione lieve (entro l’intervallo dei controlli, quindi senza modifica della dose) e circa da 2 a 4 volte superiore nella compromissione moderata o grave e nella malattia renale allo stadio terminale in emodialisi, motivo per cui si utilizzano dosi più basse; circa il 7% della dose è stato rimosso in una seduta di emodialisi di 3 ore. La compromissione epatica moderata ha ridotto l’esposizione totale di circa il 10% e l’esposizione di picco di circa l’8%, il che non è clinicamente rilevante. L’età (65–81 anni), il sesso, l’etnia e il peso corporeo non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante. Nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete di tipo 2, l’esposizione media è risultata modestamente inferiore rispetto agli adulti (differenza inferiore al 25%).

• Diabete mellito di tipo 2: negli adulti di età pari o superiore a 18 anni, per migliorare il controllo glicemico in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti, compresa l’insulina, quando questi, insieme a dieta ed esercizio fisico, non forniscono un controllo glicemico adeguato. L’RCP rimanda ai suoi paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati sulle diverse associazioni.

Alogliptin è commercializzato anche in due associazioni a dose fissa nell’UE, Vipdomet (con metformina) e Incresync (con pioglitazone); le loro indicazioni e dosi sono riportate nei rispettivi RCP.

• Ipersensibilità ad alogliptin o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anamnesi di una grave reazione di ipersensibilità, comprese reazione anafilattica, shock anafilattico e angioedema, a qualsiasi inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4).

In un’analisi aggregata di 13 studi, le incidenze complessive di eventi avversi, eventi avversi gravi ed eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento sono risultate comparabili con alogliptin 25 mg, alogliptin 12,5 mg, controllo attivo e placebo. La reazione avversa più comune con 25 mg è stata la cefalea, e la sicurezza è risultata simile nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e in quelli più giovani. Le reazioni riportate di seguito sono quelle elencate nell’RCP, derivate da studi di fase 3 aggregati su alogliptin in monoterapia e come terapia aggiuntiva (5.659 pazienti).

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, ipoglicemia, cefalea, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, diarrea, prurito, eruzione cutanea.

Non nota: ipersensibilità, pancreatite acuta, disfunzione epatica inclusa insufficienza epatica, condizioni cutanee esfoliative (inclusa la sindrome di Stevens-Johnson), eritema multiforme, angioedema, orticaria, pemfigoide bolloso, nefrite interstiziale.

Nessuna reazione è elencata come molto comune, non comune o rara. Le reazioni gravi importanti sono la pancreatite acuta (dolore addominale persistente e intenso che può irradiarsi alla schiena), le reazioni di ipersensibilità gravi (anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson), il pemfigoide bolloso e l’insufficienza epatica. In uno studio condotto su bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete di tipo 2, il profilo delle reazioni avverse è risultato comparabile a quello degli adulti.

Alogliptin viene escreto principalmente immodificato nelle urine e il suo metabolismo da parte degli enzimi del citocromo P450 è trascurabile, per cui non sono attese interazioni con gli inibitori del CYP.

• Effetto di altri medicinali su alogliptin: gemfibrozil, fluconazolo, ketoconazolo, ciclosporina, voglibose, digossina, metformina, cimetidina, pioglitazone e atorvastatina non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione ad alogliptin.
• Effetto di alogliptin su altri medicinali: in vitro non inibisce né induce le isoforme del CYP alle concentrazioni raggiunte con 25 mg e non è né un substrato né un inibitore dei trasportatori renali OAT1, OAT3 o OCT2. Negli studi clinici non ha avuto un effetto clinicamente rilevante su caffeina, warfarin, pioglitazone, glibenclamide, tolbutamide, destrometorfano, atorvastatina, un contraccettivo orale (noretisterone ed etinilestradiolo), digossina, fexofenadina, metformina, cimetidina o un substrato sonda del CYP3A4. Ciò indica un basso potenziale di interazione con i substrati di CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glicoproteina P e OCT2.
• Altri medicinali ipoglicemizzanti: una sulfonilurea, l’insulina o un tiazolidinedione più metformina aumentano il rischio di ipoglicemia se associati ad alogliptin, per cui si può considerare una dose più bassa di questi medicinali.
• Cibo: alogliptin può essere assunto con o senza cibo.

Vipidia è una compressa da assumere una volta al giorno, aggiunta alle altre terapie ipoglicemizzanti del paziente. Si assume con o senza cibo e si deglutisce intera con acqua.

Dose raccomandata

• 25 mg una volta al giorno (una compressa da 25 mg) come terapia aggiuntiva a metformina, a un tiazolidinedione, a una sulfonilurea o a insulina, o come triplice terapia con metformina e un tiazolidinedione o insulina. Le compresse da 12,5 mg e da 6,25 mg forniscono le dosi ridotte utilizzate nella compromissione renale.
• Con metformina e/o un tiazolidinedione: la dose di questi medicinali viene mantenuta e Vipidia viene somministrato contemporaneamente.
• Con una sulfonilurea o insulina: si può considerare una dose più bassa della sulfonilurea o dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.
• Con metformina più un tiazolidinedione: con questa triplice terapia è stato osservato un aumento del rischio di ipoglicemia, per cui è necessaria cautela. Se si verifica ipoglicemia, si può considerare una dose più bassa del tiazolidinedione o della metformina.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose in base all’età, ma il dosaggio deve essere prudente in età avanzata perché la funzionalità renale può essere ridotta.
• Compromissione renale: lieve (clearance della creatinina superiore a 50 fino a 80 ml/min), nessun aggiustamento. Moderata (da ≥30 a ≤50 ml/min): 12,5 mg una volta al giorno, metà della dose raccomandata. Grave (inferiore a 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi: 6,25 mg una volta al giorno, un quarto della dose raccomandata, che può essere somministrata indipendentemente dal momento della dialisi. L’esperienza nella dialisi è limitata e la dialisi peritoneale non è stata studiata. La funzionalità renale deve essere valutata prima del trattamento e periodicamente dopo.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata (punteggio di Child-Pugh da 5 a 9). Non studiato nella compromissione grave (punteggio di Child-Pugh superiore a 9), per cui non è raccomandato.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non è possibile raccomandare alcuna dose. Alogliptin non deve essere usato nella popolazione pediatrica per mancanza di efficacia.

Dose dimenticata

La dose dimenticata deve essere assunta non appena ci si ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Diabete di tipo 1 e chetoacidosi

Vipidia non deve essere usato nel diabete di tipo 1 né per trattare la chetoacidosi diabetica. Non sostituisce l’insulina nei pazienti che hanno bisogno di insulina.

Ipoglicemia con altri medicinali

Il rischio di ipoglicemia aumenta in associazione con una sulfonilurea, insulina o un tiazolidinedione più metformina, per cui si possono considerare dosi più basse di tali medicinali. Alogliptin non è stato studiato insieme agli inibitori di SGLT-2 o agli analoghi del GLP-1, né formalmente come triplice terapia con metformina e una sulfonilurea.

Rene, fegato e cuore

• Compromissione renale: è necessario un aggiustamento della dose nella compromissione moderata o grave e nella malattia renale allo stadio terminale, per cui la funzionalità renale viene valutata prima di iniziare e periodicamente dopo.
• Compromissione epatica: non raccomandato nella compromissione grave, che non è stata studiata.
• Insufficienza cardiaca: l’esperienza nell’insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale III e IV secondo la NYHA è limitata e si giustifica cautela.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche, angioedema e condizioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme, sono state osservate con gli inibitori della DPP-4 e segnalate spontaneamente per alogliptin dopo la commercializzazione. Reazioni anafilattiche sono state riportate con una bassa incidenza negli studi clinici.

Pancreatite acuta

L’uso degli inibitori della DPP-4 è stato associato a un rischio di pancreatite acuta. In un’analisi aggregata di 13 studi, la pancreatite è stata segnalata con 2, 1, 1 e 0 eventi per 1.000 anni-paziente con alogliptin 25 mg, alogliptin 12,5 mg, controllo attivo e placebo; nello studio sugli esiti cardiovascolari i tassi sono stati 3 con alogliptin e 2 con placebo. I pazienti devono essere informati che il sintomo caratteristico è un dolore addominale persistente e intenso che può irradiarsi alla schiena. In caso di sospetta pancreatite, Vipidia viene sospeso; se la pancreatite è confermata, non deve essere ripreso. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Effetti epatici

Sono state ricevute segnalazioni post-marketing di disfunzione epatica, compresa insufficienza epatica; non è stata stabilita una relazione causale. I pazienti devono essere osservati attentamente, i test di funzionalità epatica devono essere eseguiti tempestivamente se i sintomi suggeriscono un danno epatico e l’interruzione del trattamento deve essere considerata se si riscontra un’anomalia e non viene stabilita nessun’altra causa.

Pemfigoide bolloso

Dopo la commercializzazione è stato segnalato pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4, compreso alogliptin. Se si sospetta, alogliptin deve essere interrotto.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non sono disponibili dati sull’uso in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione. In via precauzionale, è preferibile evitare alogliptin durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se alogliptin passi nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato escrezione nel latte, per cui non si può escludere un rischio per il lattante. Si decide se interrompere l’allattamento o alogliptin, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino e del trattamento per la donna.
• Fertilità: l’effetto sulla fertilità nell’uomo non è stato studiato. Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità negli animali.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

Alogliptin non ha alcuna influenza, o ha un’influenza trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia, in particolare quando alogliptin è associato a una sulfonilurea, all’insulina o a un tiazolidinedione più metformina.

Le compresse di Vipidia non richiedono condizioni particolari di conservazione. Sono fornite in blister di PCTFE/PVC con foglio di alluminio a rottura per pressione, in confezioni da 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 o 100 compresse; non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica. Le compresse di alogliptin sono assunte a domicilio dal paziente, per cui vengono fornite, su prescrizione, al paziente o alla clinica curante. Non è necessaria la catena del freddo.