Алоглиптин

Алоглиптин — мощный и высокоселективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (DPP-4), селективность которого в отношении DPP-4 более чем в 10 000 раз выше, чем в отношении родственных ферментов, таких как DPP-8 и DPP-9. DPP-4 — основной фермент, быстро расщепляющий гормоны-инкретины: глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), которые кишечник высвобождает в ответ на приём пищи.

Механизм действия

• Защита инкретинов: блокада DPP-4 повышает уровни активных GLP-1 и GIP после еды. DrugBank также сообщает о более низком постпрандиальном уровне глюкагона и более высоком постпрандиальном уровне активного GLP-1 по сравнению с плацебо.
• Инсулин и глюкагон: GLP-1 и GIP усиливают биосинтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, а GLP-1 также подавляет секрецию глюкагона и продукцию глюкозы печенью.
• Глюкозозависимый эффект: высвобождение инсулина усиливается, а секреция глюкагона подавляется главным образом при высоком уровне глюкозы, поэтому гликемический контроль улучшается за счёт глюкозозависимого механизма.
• Степень ингибирования: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа доза 25 мг обеспечивала максимальное ингибирование DPP-4 в течение 1–2 часов, более 93 % после однократной дозы и после 14 дней приёма один раз в сутки. Ингибирование оставалось выше 81 % через 24 часа после 14 дней приёма.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, абсолютная биодоступность около 100 %. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 1–2 часа после приёма (медиана). Приём пищи с высоким содержанием жиров не изменяет экспозицию, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Экспозиция возрастает пропорционально дозе в диапазоне от 6,25 до 100 мг, клинически значимой кумуляции при повторном приёме нет, а кинетика со временем не меняется.
• Распределение: объём распределения после однократной внутривенной дозы 12,5 мг составил 417 л, что свидетельствует о хорошем распределении в тканях. Алоглиптин связывается с белками плазмы на 20–30 %.
• Метаболизм: ограниченный. Обнаружены два второстепенных метаболита: N-деметилированный алоглиптин (M-I, менее 1 % от исходного соединения), активный ингибитор DPP-4, и N-ацетилированный алоглиптин (M-II, менее 6 %), который неактивен. CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в этом ограниченном метаболизме. Препарат существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (более 99 %), при этом превращение в организме незначительно или отсутствует.
• Выведение: средний конечный период полувыведения — около 21 часа. 60–70 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой; после приёма меченой радиоактивным изотопом дозы 76 % радиоактивности было обнаружено в моче и 13 % — в кале. Почечный клиренс (170 мл/мин) превышает расчётную скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что указывает на некоторую активную почечную экскрецию.
• Особые группы пациентов: при нарушении функции почек экспозиция была примерно в 1,7 раза выше при лёгком нарушении (в пределах диапазона контрольной группы, поэтому дозу не меняют) и примерно в 2–4 раза выше при умеренном или тяжёлом нарушении и при терминальной стадии почечной недостаточности на гемодиализе, поэтому применяют более низкие дозы; около 7 % дозы удалялось за 3-часовой сеанс гемодиализа. Умеренное нарушение функции печени снижало общую экспозицию примерно на 10 %, а пиковую — примерно на 8 %, что не имеет клинического значения. Возраст (65–81 лет), пол, раса и масса тела не оказывали клинически значимого влияния. У детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа средняя экспозиция была умеренно ниже, чем у взрослых (разница менее 25 %).

• Сахарный диабет 2 типа: у взрослых в возрасте 18 лет и старше для улучшения гликемического контроля в сочетании с другими сахароснижающими лекарственными препаратами, включая инсулин, когда они вместе с диетой и физической нагрузкой не обеспечивают адекватного гликемического контроля. SmPC отсылает к своим разделам 4.4, 4.5 и 5.1 за данными о различных комбинациях.

Алоглиптин также продаётся в ЕС в составе двух фиксированных комбинаций — Vipdomet (с метформином) и Incresync (с пиоглитазоном); их показания и дозы изложены в их собственных SmPC.

• Гиперчувствительность к алоглиптину или к любому из вспомогательных веществ.
• Серьёзная реакция гиперчувствительности в анамнезе, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отёк, на любой ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).

В объединённом анализе 13 исследований общая частота нежелательных явлений, серьёзных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приведших к отмене препарата, была сопоставима при применении алоглиптина 25 мг, алоглиптина 12,5 мг, активного контроля и плацебо. Наиболее частой нежелательной реакцией при дозе 25 мг была головная боль, а безопасность была схожей у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у более молодых пациентов. Перечисленные ниже реакции — это реакции, указанные в SmPC по данным объединённых исследований 3-й фазы алоглиптина в виде монотерапии и в составе дополнительной терапии (5 659 пациентов).

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, гипогликемия, головная боль, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея, кожный зуд, сыпь.

Частота неизвестна: гиперчувствительность, острый панкреатит, нарушение функции печени, включая печёночную недостаточность, эксфолиативные заболевания кожи (включая синдром Стивенса — Джонсона), многоформная эритема, ангионевротический отёк, крапивница, буллёзный пемфигоид, интерстициальный нефрит.

Ни одна реакция не указана как очень частая, нечастая или редкая. Важными серьёзными реакциями являются острый панкреатит (стойкая сильная боль в животе, которая может отдавать в спину), серьёзные реакции гиперчувствительности (анафилаксия, ангионевротический отёк, синдром Стивенса — Джонсона), буллёзный пемфигоид и печёночная недостаточность. В исследовании у детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа профиль нежелательных реакций был сопоставим с профилем у взрослых.

Алоглиптин выводится преимущественно в неизменённом виде с мочой, а его метаболизм ферментами цитохрома P450 пренебрежимо мал, поэтому взаимодействия с ингибиторами CYP не ожидаются.

• Влияние других лекарственных средств на алоглиптин: гемфиброзил, флуконазол, кетоконазол, циклоспорин, воглибоза, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон и аторвастатин не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию алоглиптина.
• Влияние алоглиптина на другие лекарственные средства: in vitro он не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP в концентрациях, достигаемых при дозе 25 мг, и не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортёров OAT1, OAT3 или OCT2. В клинических исследованиях он не оказывал клинически значимого влияния на кофеин, варфарин, пиоглитазон, глибенкламид, толбутамид, декстрометорфан, аторвастатин, пероральный контрацептив (норэтистерон и этинилэстрадиол), дигоксин, фексофенадин, метформин, циметидин или маркерный субстрат CYP3A4. Это указывает на низкий потенциал взаимодействия с субстратами CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-гликопротеина и OCT2.
• Другие сахароснижающие препараты: производное сульфонилмочевины, инсулин или тиазолидиндион в сочетании с метформином повышают риск гипогликемии при комбинации с алоглиптином, поэтому можно рассмотреть снижение дозы этих препаратов.
• Пища: алоглиптин можно принимать независимо от приёма пищи.

Vipidia — таблетка для приёма один раз в сутки, которую добавляют к остальному сахароснижающему лечению пациента. Её принимают независимо от приёма пищи и проглатывают целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза

• 25 мг один раз в сутки (одна таблетка 25 мг) в качестве дополнительной терапии к метформину, тиазолидиндиону, производному сульфонилмочевины или инсулину либо в составе тройной терапии с метформином и тиазолидиндионом или инсулином. Таблетки 12,5 мг и 6,25 мг обеспечивают сниженные дозы, применяемые при нарушении функции почек.
• С метформином и (или) тиазолидиндионом: доза этих препаратов сохраняется, а Vipidia назначают одновременно.
• С производным сульфонилмочевины или инсулином: для снижения риска гипогликемии можно рассмотреть уменьшение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина.
• С метформином и тиазолидиндионом: при такой тройной терапии наблюдался повышенный риск гипогликемии, поэтому требуется осторожность. При развитии гипогликемии можно рассмотреть уменьшение дозы тиазолидиндиона или метформина.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы с учётом возраста не требуется, но в пожилом возрасте дозирование должно быть осторожным, поскольку функция почек может быть снижена.
• Нарушение функции почек: лёгкое (клиренс креатинина выше 50 до 80 мл/мин) — коррекция не требуется. Умеренное (от ≥30 до ≤50 мл/мин): 12,5 мг один раз в сутки, половина рекомендуемой дозы. Тяжёлое (ниже 30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа: 6,25 мг один раз в сутки, одна четвёртая рекомендуемой дозы, которую можно принимать независимо от времени диализа. Опыт применения при диализе ограничен, перитонеальный диализ не изучался. Функцию почек следует оценивать перед началом лечения и периодически в дальнейшем.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком и умеренном нарушении (5–9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Не изучался при тяжёлом нарушении (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому не рекомендуется.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены, и рекомендовать какую-либо дозу нельзя. Алоглиптин не следует применять в педиатрической популяции из-за отсутствия эффективности.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять, как только о ней вспомнят. Двойную дозу в один и тот же день принимать нельзя.

Сахарный диабет 1 типа и кетоацидоз

Vipidia не следует применять при сахарном диабете 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Препарат не заменяет инсулин у пациентов, которым он необходим.

Гипогликемия при применении с другими препаратами

Риск гипогликемии повышается при сочетании с производным сульфонилмочевины, инсулином или тиазолидиндионом в сочетании с метформином, поэтому можно рассмотреть использование более низких доз этих препаратов. Алоглиптин не изучался совместно с ингибиторами SGLT-2 или аналогами GLP-1, а также формально в составе тройной терапии с метформином и производным сульфонилмочевины.

Почки, печень и сердце

• Нарушение функции почек: при умеренном или тяжёлом нарушении и при терминальной стадии почечной недостаточности требуется коррекция дозы, поэтому функцию почек оценивают перед началом лечения и периодически в дальнейшем.
• Нарушение функции печени: не рекомендуется при тяжёлом нарушении, которое не изучалось.
• Сердечная недостаточность: опыт применения при застойной сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификации NYHA ограничен, и следует соблюдать осторожность.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отёк и эксфолиативные заболевания кожи, такие как синдром Стивенса — Джонсона и многоформная эритема, наблюдались при применении ингибиторов DPP-4, а по алоглиптину о них поступали спонтанные сообщения после начала продаж. В клинических исследованиях анафилактические реакции отмечались с низкой частотой.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов DPP-4 связывают с риском острого панкреатита. В объединённом анализе 13 исследований панкреатит отмечался с частотой 2, 1, 1 и 0 случаев на 1 000 пациенто-лет при применении алоглиптина 25 мг, алоглиптина 12,5 мг, активного контроля и плацебо соответственно; в исследовании сердечно-сосудистых исходов показатели составили 3 при применении алоглиптина и 2 при приёме плацебо. Пациентов следует информировать, что характерный симптом — стойкая сильная боль в животе, которая может отдавать в спину. При подозрении на панкреатит Vipidia отменяют; если диагноз подтверждён, возобновлять приём нельзя. Осторожность необходима у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Влияние на печень

После начала продаж поступали сообщения о нарушении функции печени, включая печёночную недостаточность; причинно-следственная связь не установлена. За пациентами следует внимательно наблюдать, при симптомах, позволяющих заподозрить поражение печени, необходимо незамедлительно выполнить тесты функции печени, а при выявлении отклонений и отсутствии другой установленной причины следует рассмотреть отмену препарата.

Буллёзный пемфигоид

После начала продаж у пациентов, принимавших ингибиторы DPP-4, включая алоглиптин, сообщалось о буллёзном пемфигоиде. При подозрении алоглиптин следует отменить.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения алоглиптина во время беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли алоглиптин в грудное молоко человека. Исследования на животных показали выделение с молоком, поэтому риск для грудного ребёнка исключить нельзя. Решают, прекратить ли грудное вскармливание или приём алоглиптина, взвешивая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для женщины.
• Фертильность: влияние на фертильность у человека не изучалось. У животных неблагоприятного влияния на фертильность не отмечено.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к вождению

Алоглиптин не влияет или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии, особенно при сочетании с производным сульфонилмочевины, инсулином или тиазолидиндионом в сочетании с метформином.

Таблетки Vipidia не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из ПХТФЭ/ПВХ с выдавливаемой алюминиевой фольгой, в упаковках по 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 или 100 таблеток; не все размеры упаковок могут поступать в продажу. Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий отпуску по рецепту врача. Таблетки алоглиптина пациент принимает дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Холодовая цепь не требуется.