Alogliptine

L’alogliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), avec une sélectivité plus de 10 000 fois supérieure pour la DPP-4 par rapport à des enzymes apparentées telles que la DPP-8 et la DPP-9. La DPP-4 est la principale enzyme qui dégrade rapidement les hormones incrétines, le peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), que l’intestin libère en réponse à un repas.

Mécanisme d’action

• Protection des incrétines : le blocage de la DPP-4 augmente les taux de GLP-1 et de GIP actifs après un repas. DrugBank signale également un glucagon postprandial plus faible et un GLP-1 actif postprandial plus élevé que sous placebo.
• Insuline et glucagon : le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse et la sécrétion d’insuline par les cellules bêta pancréatiques, et le GLP-1 inhibe aussi la sécrétion de glucagon et la production hépatique de glucose.
• Effet dépendant du glucose : la libération d’insuline est augmentée et celle du glucagon supprimée principalement lorsque la glycémie est élevée, de sorte que le contrôle glycémique s’améliore par un mécanisme dépendant du glucose.
• Degré d’inhibition : chez les patients atteints de diabète de type 2, une dose de 25 mg a produit une inhibition maximale de la DPP-4 en 1 à 2 heures, supérieure à 93 % après une dose unique et après 14 jours d’administration une fois par jour. L’inhibition restait supérieure à 81 % à 24 heures après 14 jours d’administration.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec une biodisponibilité absolue d’environ 100 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1 à 2 heures après l’administration (médiane). Un repas riche en graisses ne modifie pas l’exposition, de sorte que les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. L’exposition augmente proportionnellement à la dose entre 6,25 et 100 mg, il n’y a pas d’accumulation cliniquement pertinente lors d’administrations répétées, et la cinétique ne change pas au cours du temps.
• Distribution : le volume de distribution après une dose intraveineuse unique de 12,5 mg était de 417 l, ce qui montre une bonne distribution dans les tissus. L’alogliptine est liée à 20–30 % aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : limité. Deux métabolites mineurs ont été retrouvés : l’alogliptine N-déméthylée (M-I, moins de 1 % du composé parent), un inhibiteur actif de la DPP-4, et l’alogliptine N-acétylée (M-II, moins de 6 %), qui est inactive. Le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent à ce métabolisme limité. Le médicament existe principalement sous forme d’énantiomère (R) (plus de 99 %), avec peu ou pas de conversion dans l’organisme.
• Élimination : demi-vie terminale moyenne d’environ 21 heures. 60–70 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines ; après une dose radiomarquée, 76 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 13 % dans les fèces. La clairance rénale (170 ml/min) dépasse le débit de filtration glomérulaire estimé (environ 120 ml/min), ce qui suggère une certaine excrétion rénale active.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance rénale, l’exposition était environ 1,7 fois plus élevée en cas d’insuffisance légère (dans l’intervalle des témoins, donc sans modification de la dose) et environ 2 à 4 fois plus élevée en cas d’insuffisance modérée ou sévère et d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, ce qui explique l’utilisation de doses plus faibles ; environ 7 % de la dose ont été éliminés au cours d’une séance d’hémodialyse de 3 heures. Une insuffisance hépatique modérée a réduit l’exposition totale d’environ 10 % et l’exposition maximale d’environ 8 %, ce qui n’est pas cliniquement pertinent. L’âge (65–81 ans), le sexe, l’origine ethnique et le poids corporel n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent. Chez les enfants de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2, l’exposition moyenne était modérément plus faible que chez les adultes (différence inférieure à 25 %).

• Diabète de type 2 : chez les adultes âgés de 18 ans et plus, pour améliorer le contrôle glycémique en association avec d’autres médicaments hypoglycémiants, y compris l’insuline, lorsque ceux-ci, associés à un régime alimentaire et à l’exercice physique, ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat. Le RCP renvoie à ses rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données sur les différentes associations.

L’alogliptine est également commercialisée dans deux associations à doses fixes dans l’UE, Vipdomet (avec la metformine) et Incresync (avec la pioglitazone) ; leurs indications et leurs doses sont précisées dans leurs propres RCP.

• Hypersensibilité à l’alogliptine ou à l’un des excipients.
• Antécédent de réaction d’hypersensibilité grave, y compris réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angiœdème, à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) quel qu’il soit.

Dans une analyse groupée de 13 études, les incidences globales des événements indésirables, des événements indésirables graves et des événements indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement étaient comparables avec l’alogliptine 25 mg, l’alogliptine 12,5 mg, le comparateur actif et le placebo. L’effet indésirable le plus fréquent avec 25 mg était la céphalée, et la sécurité était similaire chez les patients de 65 ans et plus et chez les patients plus jeunes. Les effets indésirables ci-dessous sont ceux listés dans le RCP, issus d’études de phase 3 groupées sur l’alogliptine en monothérapie et en traitement additionnel (5 659 patients).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, hypoglycémie, céphalée, douleur abdominale, reflux gastro-œsophagien, diarrhée, prurit, éruption cutanée.

Fréquence indéterminée : hypersensibilité, pancréatite aiguë, dysfonctionnement hépatique incluant une insuffisance hépatique, affections cutanées exfoliatives (y compris syndrome de Stevens-Johnson), érythème polymorphe, angiœdème, urticaire, pemphigoïde bulleuse, néphrite interstitielle.

Aucun effet n’est listé comme très fréquent, peu fréquent ou rare. Les effets graves importants sont la pancréatite aiguë (douleur abdominale persistante et intense pouvant irradier dans le dos), les réactions d’hypersensibilité graves (anaphylaxie, angiœdème, syndrome de Stevens-Johnson), la pemphigoïde bulleuse et l’insuffisance hépatique. Dans un essai chez des enfants de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2, le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez l’adulte.

L’alogliptine est excrétée principalement sous forme inchangée dans les urines et son métabolisme par les enzymes du cytochrome P450 est négligeable, de sorte que des interactions avec les inhibiteurs du CYP ne sont pas attendues.

• Effet des autres médicaments sur l’alogliptine : le gemfibrozil, le fluconazole, le kétoconazole, la ciclosporine, le voglibose, la digoxine, la metformine, la cimétidine, la pioglitazone et l’atorvastatine n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition à l’alogliptine.
• Effet de l’alogliptine sur les autres médicaments : in vitro, elle n’inhibe ni n’induit les isoformes du CYP aux concentrations atteintes avec 25 mg, et elle n’est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs rénaux OAT1, OAT3 ou OCT2. Dans les études cliniques, elle n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la caféine, la warfarine, la pioglitazone, le glibenclamide, le tolbutamide, le dextrométhorphane, l’atorvastatine, un contraceptif oral (noréthistérone et éthinylestradiol), la digoxine, la fexofénadine, la metformine, la cimétidine ou un substrat sonde du CYP3A4. Cela montre un faible potentiel d’interaction avec les substrats du CYP1A2, du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9, de la glycoprotéine P et de l’OCT2.
• Autres médicaments hypoglycémiants : un sulfamide hypoglycémiant, l’insuline ou une thiazolidinedione associée à la metformine augmentent le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont associés à l’alogliptine, de sorte qu’une dose plus faible de ces médicaments peut être envisagée.
• Aliments : l’alogliptine peut être prise pendant ou en dehors des repas.

Vipidia est un comprimé à prendre une fois par jour, ajouté au reste du traitement hypoglycémiant du patient. Il se prend pendant ou en dehors des repas et s’avale entier avec de l’eau.

Dose recommandée

• 25 mg une fois par jour (un comprimé à 25 mg) en traitement additionnel à la metformine, à une thiazolidinedione, à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline, ou en trithérapie avec la metformine et une thiazolidinedione ou l’insuline. Les comprimés à 12,5 mg et à 6,25 mg fournissent les doses réduites utilisées en cas d’insuffisance rénale.
• Avec la metformine et/ou une thiazolidinedione : la dose de ces médicaments est maintenue et Vipidia est administré en même temps.
• Avec un sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline : une dose plus faible du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline peut être envisagée afin de réduire le risque d’hypoglycémie.
• Avec la metformine plus une thiazolidinedione : un risque accru d’hypoglycémie a été observé avec cette trithérapie ; la prudence est donc nécessaire. En cas d’hypoglycémie, une dose plus faible de la thiazolidinedione ou de la metformine peut être envisagée.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : pas d’ajustement posologique en fonction de l’âge, mais la posologie doit être prudente à un âge avancé, car la fonction rénale peut être diminuée.
• Insuffisance rénale : légère (clairance de la créatinine supérieure à 50 jusqu’à 80 ml/min), pas d’ajustement. Modérée (≥30 à ≤50 ml/min) : 12,5 mg une fois par jour, soit la moitié de la dose recommandée. Sévère (inférieure à 30 ml/min) ou insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse : 6,25 mg une fois par jour, soit le quart de la dose recommandée, qui peut être administrée quel que soit le moment de la dialyse. L’expérience en dialyse est limitée et la dialyse péritonéale n’a pas été étudiée. La fonction rénale doit être évaluée avant le traitement puis périodiquement.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée (score de Child-Pugh de 5 à 9). Non étudié en cas d’insuffisance sévère (score de Child-Pugh supérieur à 9) ; par conséquent, non recommandé.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies et aucune dose ne peut être recommandée. L’alogliptine ne doit pas être utilisée dans la population pédiatrique en raison d’un manque d’efficacité.

Dose oubliée

La dose oubliée doit être prise dès que l’on s’en souvient. Une double dose ne doit pas être prise le même jour.

Diabète de type 1 et acidocétose

Vipidia ne doit pas être utilisé dans le diabète de type 1 ni pour traiter l’acidocétose diabétique. Il ne remplace pas l’insuline chez les patients qui ont besoin d’insuline.

Hypoglycémie avec d’autres médicaments

Le risque d’hypoglycémie est augmenté en association avec un sulfamide hypoglycémiant, l’insuline ou une thiazolidinedione plus la metformine, de sorte que des doses plus faibles de ces médicaments peuvent être envisagées. L’alogliptine n’a pas été étudiée avec les inhibiteurs du SGLT-2 ou les analogues du GLP-1, ni formellement en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant.

Rein, foie et cœur

• Insuffisance rénale : un ajustement de la dose est nécessaire en cas d’insuffisance modérée ou sévère et d’insuffisance rénale terminale ; la fonction rénale est donc évaluée avant le début du traitement puis périodiquement.
• Insuffisance hépatique : non recommandé en cas d’insuffisance sévère, qui n’a pas été étudiée.
• Insuffisance cardiaque : l’expérience dans l’insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle III et IV de la NYHA est limitée, et la prudence est de mise.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, un angiœdème et des affections cutanées exfoliatives telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe, ont été observées avec les inhibiteurs de la DPP-4 et signalées spontanément pour l’alogliptine après la commercialisation. Des réactions anaphylactiques ont été rapportées avec une faible incidence dans les études cliniques.

Pancréatite aiguë

L’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de pancréatite aiguë. Dans une analyse groupée de 13 études, une pancréatite a été rapportée avec une fréquence de 2, 1, 1 et 0 événements pour 1 000 années-patients avec l’alogliptine 25 mg, l’alogliptine 12,5 mg, le comparateur actif et le placebo ; dans l’étude des résultats cardiovasculaires, les taux étaient de 3 avec l’alogliptine et de 2 avec le placebo. Les patients doivent être informés que le symptôme caractéristique est une douleur abdominale persistante et intense pouvant irradier dans le dos. En cas de suspicion de pancréatite, Vipidia est arrêté ; si elle est confirmée, il ne doit pas être réintroduit. La prudence est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Effets hépatiques

Des notifications de dysfonctionnement hépatique, y compris d’insuffisance hépatique, ont été reçues après la commercialisation ; une relation de causalité n’a pas été établie. Les patients doivent être étroitement surveillés, des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés rapidement si des symptômes évoquent une atteinte hépatique, et l’arrêt du traitement doit être envisagé si une anomalie est constatée et qu’aucune autre cause n’est établie.

Pemphigoïde bulleuse

Une pemphigoïde bulleuse a été rapportée après la commercialisation chez des patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4, dont l’alogliptine. En cas de suspicion, l’alogliptine doit être arrêtée.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données sur l’utilisation chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’alogliptine pendant la grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si l’alogliptine passe dans le lait maternel humain. Les études chez l’animal ont montré une excrétion dans le lait ; un risque pour l’enfant allaité ne peut donc pas être exclu. Une décision est prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre l’alogliptine, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• Fertilité : l’effet sur la fertilité chez l’homme n’a pas été étudié. Aucun effet délétère sur la fertilité n’a été observé chez l’animal.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

L’alogliptine n’a pas d’influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie, en particulier lorsqu’elle est associée à un sulfamide hypoglycémiant, à l’insuline ou à une thiazolidinedione plus la metformine.

Les comprimés de Vipidia ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes en PCTFE/PVC avec feuille d’aluminium à pousser, en boîtes de 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés ; toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale. Les comprimés d’alogliptine sont pris à domicile par le patient ; ils sont donc fournis, sur ordonnance, au patient ou à la clinique qui le traite. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire.