Canagliflozine

La canagliflozine est un inhibiteur actif par voie orale du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2). Ce transporteur, présent dans les tubules rénaux proximaux, est responsable de la majeure partie de la réabsorption du glucose filtré depuis la lumière tubulaire. Il a été montré que les personnes diabétiques réabsorbent davantage de glucose au niveau du rein, ce qui peut contribuer à maintenir la glycémie élevée de façon persistante.

Mécanisme d’action

• Excrétion urinaire du glucose : en inhibant le SGLT2, la canagliflozine réduit la réabsorption du glucose filtré et abaisse le seuil rénal du glucose (SRG). L’excrétion urinaire du glucose augmente, ce qui abaisse la glycémie par un mécanisme indépendant de l’insuline.
• Diurèse osmotique et poids : le glucose supplémentaire présent dans l’urine agit comme un diurétique osmotique, ce qui réduit la pression artérielle systolique, et la perte de calories réduit le poids corporel.
• Fonction des cellules bêta : une amélioration de la fonction des cellules bêta (HOMA des cellules bêta) et une meilleure réponse de la sécrétion d’insuline à un repas mixte ont été observées dans les études cliniques.
• SGLT1 intestinal : avant les repas, la dose de 300 mg a abaissé l’élévation de la glycémie postprandiale davantage que la dose de 100 mg. Cela peut être dû en partie à l’inhibition locale du SGLT1 intestinal, que la canagliflozine n’inhibe que faiblement, par des concentrations transitoirement élevées dans l’intestin avant l’absorption. Aucune malabsorption du glucose n’a été mise en évidence.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec des pics de concentration 1 à 2 heures après l’administration (médiane) et une biodisponibilité orale absolue moyenne d’environ 65 %. Le pic de concentration et l’ASC augmentent proportionnellement à la dose de 50 à 300 mg. L’état d’équilibre est atteint après 4 à 5 jours d’administration une fois par jour, avec une accumulation pouvant atteindre 36 % dans le plasma. Un repas riche en graisses n’a pas d’effet, mais il est recommandé de prendre le comprimé avant le premier repas de la journée, car cela peut réduire l’élévation de la glycémie postprandiale en retardant l’absorption intestinale du glucose.
• Distribution : le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre après une perfusion intraveineuse était de 83,5 l, ce qui indique une distribution tissulaire étendue. Environ 99 % se lient aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine, indépendamment de la concentration et sans modification significative en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.
• Métabolisme : principalement O-glucuroconjugaison, par les UGT1A9 et UGT2B4, en deux métabolites O-glucuronides inactifs. Le métabolisme oxydatif par le CYP3A4 est minime (environ 7 %).
• Élimination : demi-vie terminale apparente de 10,6 heures avec 100 mg et de 13,1 heures avec 300 mg. Après une dose radiomarquée, DrugBank rapporte qu’environ 41,5 % de la dose se retrouvent dans les fèces sous forme de médicament inchangé, 7,0 % sous forme de métabolite hydroxylé et 3,2 % sous forme d’O-glucuronide, et qu’environ 33 % se retrouvent dans les urines, principalement sous forme d’O-glucuronides, avec moins de 1 % sous forme inchangée. La clairance rénale était de 1,30–1,55 ml/min et la clairance systémique d’environ 192 ml/min après une dose intraveineuse.
• Populations particulières : l’effet hypoglycémiant dépend de la fonction rénale. Il est réduit en cas d’insuffisance rénale modérée et probablement absent en cas d’insuffisance sévère (voir Administration et posologie).

La canagliflozine est indiquée chez les adultes et les enfants de 10 ans et plus atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique :

• En monothérapie : lorsque la metformine est considérée comme inappropriée en raison d’une intolérance ou de contre-indications.
• En association à d’autres médicaments : pour le traitement du diabète.

Le RCP renvoie à ses rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les résultats des études sur les associations thérapeutiques, le contrôle glycémique et les événements cardiovasculaires et rénaux. La canagliflozine est également commercialisée en association fixe avec la metformine (Vokanamet), qui dispose de son propre RCP.

• Hypersensibilité à la canagliflozine ou à l’un des excipients.

Le RCP s’appuie sur 22 645 adultes atteints de diabète de type 2 dans 15 études contrôlées en double aveugle (13 278 traités par canagliflozine) et sur l’utilisation après commercialisation. Les réactions les plus fréquemment rapportées étaient l’hypoglycémie en association à l’insuline ou à un sulfamide hypoglycémiant, la candidose vulvo-vaginale, l’infection des voies urinaires, et la polyurie ou la pollakiurie (mictions fréquentes). Les réactions ayant conduit à l’arrêt du traitement chez au moins 0,5 % des patients traités étaient la candidose vulvo-vaginale (0,7 % des femmes) et la balanite ou balanoposthite (0,5 % des hommes).

Très fréquents (≥1/10) : candidose vulvo-vaginale ; hypoglycémie en association à l’insuline ou à un sulfamide hypoglycémiant.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : balanite ou balanoposthite, infection des voies urinaires (des pyélonéphrites et des urosepsis ont été rapportées après la commercialisation), constipation, soif (y compris sécheresse buccale et polydipsie), nausées, polyurie ou pollakiurie, dyslipidémie, augmentation de l’hématocrite.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : déshydratation, sensations vertigineuses posturales, syncope, hypotension, hypotension orthostatique, photosensibilité, éruption cutanée, urticaire, fracture osseuse, insuffisance rénale (principalement dans un contexte de déplétion volémique), augmentation de la créatinine, de l’urée, du potassium et des phosphates dans le sang, et amputations des membres inférieurs (principalement de l’orteil et du médio-pied), en particulier chez les patients à risque élevé de maladie cardiaque.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réaction anaphylactique, acidocétose diabétique, angiœdème.

Fréquence indéterminée : fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier).

Les mycoses génitales étaient fréquentes : une candidose vulvo-vaginale est survenue chez 10,4 % et 11,4 % des femmes sous 100 mg et 300 mg, contre 3,2 % sous placebo, le plus souvent au cours des quatre premiers mois. L’hypoglycémie était d’environ 4 % dans tous les groupes, y compris le placebo, lorsque la canagliflozine était utilisée seule ou ajoutée à la metformine ; ajoutée à l’insuline, elle est survenue chez 49,3 % (100 mg), 48,2 % (300 mg) et 36,8 % (placebo) des adultes. Chez 171 enfants de 10 ans et plus (84 sous canagliflozine), les réactions étaient comparables à celles observées chez les adultes ; les céphalées, les rhinopharyngites, les infections des voies urinaires et les vomissements étaient plus fréquents qu’avec le placebo, et aucun des événements n’était sévère ni grave.

• Diurétiques : la canagliflozine peut s’ajouter à leur effet et augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension ; elle n’est pas recommandée avec les diurétiques de l’anse.
• Insuline et sécrétagogues de l’insuline (tels que les sulfamides hypoglycémiants) : ils peuvent provoquer une hypoglycémie, de sorte qu’une dose plus faible d’insuline ou du sécrétagogue peut être nécessaire.
• Inducteurs enzymatiques (millepertuis, rifampicine, barbituriques, phénytoïne, carbamazépine, ritonavir, éfavirenz) : ils peuvent diminuer l’exposition à la canagliflozine ; la rifampicine a réduit l’ASC de 51 % et le pic de concentration de 28 %, ce qui peut réduire l’efficacité. Le contrôle glycémique doit être surveillé. Si un inducteur doit être administré, la dose peut être portée à 300 mg une fois par jour chez les patients qui tolèrent 100 mg, ont un DFGe ou une clairance de la créatinine d’au moins 60 et nécessitent un meilleur contrôle ; pour un DFGe de 45 à moins de 60, un autre traitement hypoglycémiant doit être envisagé.
• Chélateurs des acides biliaires (colestyramine) : peuvent diminuer l’exposition à la canagliflozine. Prendre la canagliflozine au moins 1 heure avant ou 4–6 heures après eux.
• Digoxine et autres glycosides cardiaques : la canagliflozine 300 mg a augmenté l’ASC de la digoxine de 20 % et le pic de concentration de 36 %, probablement par inhibition de la glycoprotéine P. Une surveillance appropriée est nécessaire.
• Lithium : les inhibiteurs du SGLT2 peuvent diminuer les concentrations sériques de lithium ; il convient donc de surveiller plus étroitement la lithiémie, en particulier à l’instauration du traitement et lors des changements de dose.
• Dabigatran : ses concentrations peuvent augmenter ; rechercher des signes de saignement ou d’anémie.
• Statines et substrats de la BCRP : l’exposition à la simvastatine a augmenté de 12 % (non pertinent sur le plan clinique), mais une augmentation de l’exposition ne peut être exclue pour les substrats de la BCRP tels que la rosuvastatine et certains médicaments anticancéreux.
• Aucune interaction pertinente : la metformine, l’hydrochlorothiazide, les contraceptifs oraux, la ciclosporine et le probénécide n’ont pas modifié l’exposition à la canagliflozine ; la canagliflozine n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la metformine, les contraceptifs oraux, le glibenclamide, le paracétamol, l’hydrochlorothiazide ou la warfarine. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
• Examens de laboratoire : la canagliflozine rend les dosages du 1,5-anhydroglucitol non fiables pour juger du contrôle glycémique.
• Alcool : un excès d’alcool peut favoriser l’acidocétose (DrugBank), et l’abus d’alcool figure parmi les facteurs qui augmentent le risque dans le RCP.

La canagliflozine se prend par voie orale une fois par jour, de préférence avant le premier repas de la journée, et les comprimés sont avalés entiers. Si le patient présente une déplétion volémique, celle-ci doit être corrigée avant de commencer le traitement.

Dose recommandée

• Dose initiale : 100 mg une fois par jour.
• Augmentation à 300 mg une fois par jour : chez les patients qui tolèrent 100 mg, ont un DFGe d’au moins 60 ml/min/1,73 m² ou une clairance de la créatinine d’au moins 60 ml/min et nécessitent un contrôle glycémique plus strict. La prudence s’impose lors de l’augmentation de la dose chez les patients âgés de 75 ans ou plus, chez ceux atteints d’une maladie cardiovasculaire connue ou chez les autres patients pour lesquels la diurèse initiale représente un risque.
• Ajout à l’insuline ou à un sécrétagogue de l’insuline (tel qu’un sulfamide hypoglycémiant) : une dose plus faible d’insuline ou du sécrétagogue peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.
• Maladie rénale diabétique en complément du traitement standard (par exemple les inhibiteurs de l’ECA ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine) : 100 mg une fois par jour.

Dose selon la fonction rénale

• DFGe ou clairance de la créatinine de 60 ou plus : commencer à 100 mg ; passer à 300 mg si le traitement est toléré et si un meilleur contrôle glycémique est nécessaire.
• De 30 à moins de 60 : utiliser 100 mg.
• Moins de 30 : les patients qui prennent déjà de la canagliflozine continuent à 100 mg (jusqu’à la dialyse ou la transplantation rénale) ; le traitement ne doit pas être instauré. Voir les notes de bas de tableau du Tableau 1 du RCP.
• L’efficacité glycémique est réduite en cas d’insuffisance rénale modérée et probablement absente en cas d’insuffisance sévère ; d’autres médicaments hypoglycémiants doivent donc être envisagés si un meilleur contrôle est nécessaire.

Populations particulières

• Personnes âgées : la fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en compte.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. Non étudiée en cas d’insuffisance sévère, donc non recommandée.
• Enfants et adolescents : à partir de 10 ans, aucun ajustement de la dose ; chez les enfants pesant moins de 50 kg, prudence lors de l’augmentation à 300 mg, car les données de sécurité sont limitées. La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de 10 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée

Prendre la dose oubliée dès que l’on s’en souvient. Une double dose ne doit pas être prise le même jour.

Acidocétose diabétique

De rares cas d’acidocétose diabétique (ACD), y compris des cas mettant en jeu le pronostic vital et des cas mortels, ont été rapportés avec les inhibiteurs du SGLT2. Plusieurs se sont présentés de manière atypique, avec une glycémie seulement modérément élevée (inférieure à 14 mmol/l, 250 mg/dl) ; une ACD doit donc être envisagée en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés respiratoires, confusion, fatigue ou somnolence inhabituelles, quel que soit le taux de glucose. En cas de suspicion d’ACD, la canagliflozine est arrêtée immédiatement.

• Le traitement est interrompu chez les patients hospitalisés pour une maladie aiguë grave, et suspendu pendant un nombre de jours approprié avant une intervention chirurgicale majeure ou d’autres procédures nécessitant un jeûne prolongé. Pour la surveillance, les cétones sanguines sont préférées aux cétones urinaires.
• Les patients à risque plus élevé comprennent ceux dont la réserve en cellules bêta est faible (peptide C bas, diabète auto-immun latent de l’adulte, antécédents de pancréatite), dont l’apport alimentaire est restreint ou qui présentent une déshydratation sévère, dont les doses d’insuline sont réduites ou dont les besoins en insuline sont accrus en raison d’une maladie aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’un abus d’alcool. Le risque semble également plus élevé en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère nécessitant de l’insuline.
• La reprise du traitement après une ACD sous inhibiteur du SGLT2 n’est pas recommandée, sauf si une autre cause claire est identifiée et résolue. La canagliflozine ne doit pas être utilisée dans le diabète de type 1.

Fonction rénale et déplétion volémique

• La fonction rénale est vérifiée avant l’instauration du traitement, au moins une fois par an, et avant de commencer des médicaments susceptibles de la réduire. Une baisse initiale du DFGe est observée, puis elle se stabilise.
• Chez les adultes dont le DFGe est inférieur à 60 ml/min/1,73 m² ou la clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min, les réactions de déplétion volémique, l’élévation de la kaliémie et les augmentations plus importantes de la créatinine et de l’urée étaient plus fréquentes, en particulier à 300 mg ; la dose est donc limitée à 100 mg.
• La diurèse osmotique peut réduire le volume sanguin et la pression artérielle, le plus souvent au cours des trois premiers mois. La prudence s’impose en cas de maladie cardiovasculaire connue, de DFGe inférieur à 60, de traitement antihypertenseur avec antécédents d’hypotension, d’utilisation de diurétiques et d’âge de 65 ans ou plus. La canagliflozine n’est pas recommandée avec les diurétiques de l’anse ni en cas de déplétion volémique, par exemple lors d’une maladie gastro-intestinale ; pendant une telle maladie, le statut volémique, la fonction rénale et les électrolytes sont surveillés et une interruption temporaire peut être envisagée.

Amputations des membres inférieurs

Dans des études à long terme chez des adultes atteints d’une maladie cardiovasculaire avérée ou présentant au moins deux facteurs de risque, l’amputation d’un membre inférieur (principalement de l’orteil et du médio-pied) était plus fréquente avec la canagliflozine qu’avec le placebo (0,63 contre 0,34 événement pour 100 patients-années). Aucune différence n’a été observée avec 100 mg dans une étude chez des adultes atteints d’une maladie rénale diabétique. Avant le début du traitement, les facteurs susceptibles d’augmenter le risque sont pris en compte ; les patients à risque plus élevé sont surveillés, et tous reçoivent des conseils sur les soins de routine des pieds et une hydratation adéquate. L’arrêt de la canagliflozine peut être envisagé en cas d’ulcère cutané, d’infection, d’ostéomyélite ou de gangrène de la jambe ou du pied.

Gangrène de Fournier

La fasciite nécrosante du périnée est un événement rare mais grave, potentiellement mortel, qui nécessite une intervention chirurgicale urgente et des antibiotiques. Les patients doivent consulter un médecin en cas de douleur, de sensibilité, de rougeur ou de gonflement de la région génitale ou périnéale accompagnés de fièvre ou de malaise. En cas de suspicion, la canagliflozine est arrêtée et le traitement est instauré rapidement.

Infections génitales et des voies urinaires

La candidose vulvo-vaginale et la balanite ou balanoposthite (le plus souvent chez les hommes non circoncis, conduisant parfois à un phimosis ou à une circoncision) sont plus probables chez les personnes ayant des antécédents de mycose génitale ; la plupart ont été traitées par des antifongiques topiques tandis que la canagliflozine était poursuivie. Des infections urinaires compliquées, y compris des pyélonéphrites et des urosepsis, ont été rapportées après la commercialisation ; une interruption temporaire doit être envisagée.

Autres précautions

• Hématocrite : il augmente sous traitement, de sorte que les patients dont l’hématocrite est déjà élevé nécessitent une surveillance attentive.
• Personnes âgées : les patients âgés de 75 ans ou plus présentaient davantage de réactions de déplétion volémique et des baisses plus importantes du DFGe.
• Insuffisance cardiaque : l’expérience est limitée en classe III de la NYHA et inexistante en classe IV.
• Analyses d’urine : les patients qui prennent de la canagliflozine ont un test positif pour le glucose dans les urines.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. La canagliflozine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, et le traitement est arrêté lorsqu’une grossesse est détectée.
• Allaitement : on ne sait pas si la canagliflozine passe dans le lait maternel humain, les données chez l’animal montrent une excrétion dans le lait, et un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Elle ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.
• Fertilité : l’effet sur la fertilité chez l’être humain n’a pas été étudié ; les études chez l’animal n’ont montré aucun effet.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose (39,26 mg dans le comprimé à 100 mg, 117,78 mg dans le comprimé à 300 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg).

Effet sur la conduite

La canagliflozine n’a pas d’influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie lorsqu’elle est ajoutée à l’insuline ou à un sécrétagogue de l’insuline, et des réactions de déplétion volémique telles que les sensations vertigineuses posturales.

Les comprimés d’Invokana ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont fournis en plaquettes unitaires perforées en PVC/aluminium, en boîtes de 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 et 100 x 1 comprimés ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur la boîte.

Soumis à prescription médicale (Rx). Les comprimés de canagliflozine sont pris à domicile par le patient ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire.