Trastuzumab Déruxtécan

Le trastuzumab déruxtécan est un conjugué anticorps-médicament (CAM) ciblant HER2 représentant une thérapie anti-HER2 de nouvelle génération. Il combine la spécificité de ciblage du trastuzumab à une charge cytotoxique puissante (déruxtécan, DXd) inhibitrice de la topoisomérase I, reliée par un linker tétrapeptidique clivable.

Mécanisme d’action

Le CAM comporte trois composants :

1. Anticorps trastuzumab — se lie aux cellules cancéreuses exprimant HER2.
2. Linker clivable — stable en circulation, clivé à l’intérieur des cellules cibles.
3. Déruxtécan (DXd) — inhibiteur puissant de la topoisomérase I.

Après liaison à HER2 à la surface cellulaire, le conjugué est internalisé par endocytose médiée par le récepteur et le linker est clivé dans les lysosomes, libérant le déruxtécan dans la cellule. Le déruxtécan inhibe la topoisomérase I, provoque des dommages à l’ADN et induit l’apoptose. Un « effet bystander » permet à la charge libérée de diffuser vers les cellules tumorales voisines, conférant une activité même dans les tumeurs HER2-faible.

Par rapport aux CAM HER2 antérieurs, le trastuzumab déruxtécan présente un ratio médicament/anticorps plus élevé (8:1), une charge plus puissante et un effet bystander démontrable.

Pharmacocinétique

Le trastuzumab déruxtécan (CAM) et sa charge libérée (DXd) ont des profils PK distincts :

CAM (trastuzumab déruxtécan) :

• Cmax : environ 122 µg/mL (CV 20 %) à la dose de 5,4 mg/kg.
• AUC : environ 735 µg·jour/mL (CV 31 %) à l’équilibre.
• Volume de distribution (compartiment central) : environ 2,77 L — distribution restreinte, cohérente avec un anticorps de grande taille.
• Métabolisme : la partie anticorps est catabolisée par dégradation protéolytique ; clivage du linker dans les lysosomes tumoraux par les cathepsines B et L, libérant le DXd libre.
• Demi-vie : environ 5,8 jours.
• Clairance : environ 0,42 L/jour (estimation PK de population).
• Excrétion : non excrété par voie rénale sous forme de CAM intact.

Charge libre (DXd) :

• Liaison aux protéines : environ 97 % aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : principalement CYP3A4.
• Demi-vie : plus courte que le CAM ; éliminé sous forme de métabolites.
• Clairance : environ 19,2 L/h.
• Excrétion : principalement fécale — environ 67 % de la radioactivité totale dans les fèces dans une étude de bilan massique.
• Transporteurs : le DXd est substrat d’ABCB1 (P-gp) et BCRP (ABCG2) ; les inhibiteurs de SLCO1B1/1B3 (OATP1B1/1B3) et ABCC1 peuvent modifier l’exposition systémique au DXd. Les transporteurs MATE2 sont également impliqués.

• Cancer du sein métastatique HER2-positif (DESTINY-Breast03) : supérieur au trastuzumab emtansine ; SSP 28,8 vs 6,8 mois (HR 0,28) ; taux de réponse globale 79,7 %.
• Cancer du sein métastatique HER2-faible (DESTINY-Breast04) : premier CAM à montrer un bénéfice en HER2-faible ; SSP 10,1 vs 5,4 mois ; SG 23,9 vs 17,5 mois.
• Cancer gastrique HER2-positif (DESTINY-Gastric01) : taux de réponse 51 % vs 14 % sous chimiothérapie ; SG médiane 12,5 vs 8,4 mois.

Cancer du sein :

• HER2-positif (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+) non résécable ou métastatique après thérapie anti-HER2 antérieure.
• Cancer du sein métastatique HER2-positif en première ligne en association au pertuzumab (autorisé en janvier 2025 aux États-Unis sur la base de DESTINY-Breast09).
• HER2-faible (IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-négatif) non résécable ou métastatique après chimiothérapie antérieure en situation métastatique, ou récidive durant/dans les 6 mois suivant une chimiothérapie adjuvante.
• HER2-ultralow (IHC > 0 et < IHC 1+) cancer du sein métastatique RH+ après hormonothérapie antérieure.

Cancer gastrique :

• Adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique HER2-positif localement avancé ou métastatique après schéma à base de trastuzumab.

Cancer pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) :

• CBNPC à mutation HER2 (non amplifié) non résécable ou métastatique ayant reçu une thérapie systémique antérieure.

Tumeurs solides HER2-positives (indication tissulaire indépendante) :

• Tumeurs solides HER2-positives (IHC 3+) non résécables ou métastatiques ayant progressé sous traitement standard et sans alternative satisfaisante (approbation accélérée FDA).

• Hypersensibilité sévère au trastuzumab déruxtécan ou à un excipient.
• Grossesse (provoque des effets délétères fœtaux).

Les plus fréquents : nausées, vomissements, fatigue, alopécie, constipation, diminution de l’appétit, diarrhée, anémie, neutropénie, thrombopénie.

Événements indésirables graves :

• Pneumopathie interstitielle (PID) / pneumopathie : risque le plus grave (incidence 9 à 15 % ; ~ 3 % fatale dans certaines séries). Symptômes : toux nouvelle ou aggravée, dyspnée et fièvre ; nécessite évaluation et prise en charge urgentes. Arrêt définitif à tout grade de PID (pas de réintroduction).
• Myélosuppression : neutropénie, anémie et thrombopénie sévères possibles.
• Dysfonction ventriculaire gauche : moins fréquente qu’avec le trastuzumab seul.
• Toxicité embryo-fœtale.
• Réactions à la perfusion : généralement légères à modérées.
• Neuropathie périphérique : généralement légère.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : peuvent augmenter l’exposition au DXd libre ; prudence.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 : peuvent diminuer l’exposition au DXd.
• Inhibiteurs de la P-gp (ABCB1) : peuvent augmenter les taux intracellulaires de DXd dans les tissus normaux.
• Inhibiteurs OATP1B1/1B3 (par ex. statines à forte dose) : risque d’exposition systémique accrue au DXd via inhibition des transporteurs.
• Inhibiteurs de l’UGT1A1 : peuvent augmenter l’exposition au déruxtécan — prudence.
• Vaccins vivants : à éviter pendant le traitement.

Dose standard

5,4 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines. Poursuivre jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.

Schéma de perfusion

• Première perfusion : sur 90 minutes.
• Perfusions ultérieures : sur 30 minutes si la première a été bien tolérée.
• Ne pas administrer en bolus IV.

Modifications de dose

• PID/pneumopathie (tout grade) : arrêt définitif.
• Neutropénie : suspendre jusqu’à récupération ; envisager le G-CSF.
• Thrombopénie : suspendre jusqu’à récupération.

Pas de réduction de dose utilisée ; le traitement est suspendu ou arrêté.

Prémédication

Prophylaxie antiémétique recommandée (modérément émétisant). Pas de prémédication systématique pour les réactions à la perfusion.

Surveillance PID/pneumopathie (critique)

• Scanner thoracique de référence recommandé.
• Surveiller les symptômes pulmonaires avant chaque dose.
• Éduquer les patients aux symptômes (toux nouvelle, dyspnée, fièvre).
• Investiguer rapidement tout nouveau symptôme pulmonaire par imagerie.
• Arrêt définitif à tout grade de PID ; pas de réintroduction.

Surveillance cardiaque

Évaluation initiale de la FEVG, puis FEVG tous les 3 mois. Suspendre en cas d’insuffisance cardiaque symptomatique ou FEVG < 45 %.

Grossesse

Vérifier l’absence de grossesse avant l’instauration. Contraception efficace pendant le traitement et 7 mois après la dernière dose. Interrompre l’allaitement pendant le traitement.

Manipulation

La substance active est cytotoxique — les professionnels de santé doivent porter un équipement de protection selon les protocoles institutionnels de manipulation des chimiothérapies.

À conserver les flacons non ouverts entre 2 et 8 °C dans l’emballage d’origine. Ne pas congeler ni agiter. À l’abri de la lumière.

Après reconstitution, utiliser immédiatement. Si nécessaire, la solution reconstituée peut être conservée entre 2 et 8 °C pendant 24 heures maximum.

36 mois lorsqu’il est correctement conservé. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale. Usage hospitalier et oncologique exclusivement. Doit être administré par des professionnels de santé qualifiés dans un cadre permettant de prendre en charge les effets indésirables graves, y compris la PID/pneumopathie.