Іматиніб

Imatinib — похідне 2-феніламіно-піримідину з протипухлинною активністю, що належить до класу інгібіторів тирозинкінази. Хоча imatinib пригнічує кілька тирозинкіназ, він досить селективний щодо злитого білка BCR-ABL, утвореного при транслокації філадельфійської хромосоми. Шлях BCR-ABL контролює багато низхідних каскадів, які активно беруть участь у пухлинному рості, — Ras/MAPK (клітинна проліферація), Src/Pax/Fak/Rac (клітинна рухливість) та PI3K/AKT/BCL-2 (регуляція апоптозу). Хоча нормальні клітини також залежать від цих шляхів, вони зазвичай мають надлишкові тирозинкінази, які дозволяють продовжити функцію попри інгібування ABL, тоді як BCR-ABL-залежні ракові клітини зазнають непропорційно сильного впливу.

Механізм дії

Imatinib mesilate інгібує тирозинкіназу BCR-ABL, зв’язуючись з АТФ-зв’язувальною кишенею в активному сайті, перешкоджаючи низхідному фосфорилюванню білків-мішеней. Активація ABL надмірно експресована в різних пухлинах і активно бере участь у рості та виживанні ракових клітин.

Imatinib також інгібує рецепторні тирозинкінази фактора росту тромбоцитарного походження (PDGFR-α та -β) та фактора стовбурових клітин / c-KIT, блокуючи PDGF- та SCF-опосередковані клітинні події. In vitro imatinib пригнічує проліферацію та індукує апоптоз у GIST-клітинах з активуючими мутаціями c-KIT.

Додатково підтверджені мішені (за профілем мішеней DrugBank):

• Злита кіназа BCR-ABL — основна мішень при ХМЛ та Ph+ ГЛЛ.
• c-KIT (CD117) — рушій при GIST та порушеннях тучноклітинного ряду.
• PDGFR-α і -β — рушії при DFSP, гіпереозинофільному синдромі, МДС/МПН з PDGFR-перебудовами.
• RET, CSF1R (FMS), DDR1, DDR2 — додаткові кінази, що пригнічуються в клінічних концентраціях, сприяючи ширшій активності (наприклад, пригнічення остеокластів через CSF1R, сигналізація, пов’язана з фіброзом, через DDR1/2).

Фармакокінетика

• Абсорбція: добре всмоктується перорально; середня абсолютна біодоступність 98 %. Cmax досягається протягом 2–4 годин після прийому. AUC зростає пропорційно дозі в діапазоні 25–1000 мг. Накопичення в рівноважному стані 1,5–2,5-кратне при дозуванні раз на добу.
• Об’єм розподілу: у рівноважному стані Vd 295 ± 62,5 л у дорослих пацієнтів з ХМЛ; 167 ± 84 л у педіатричних пацієнтів (при 340 мг/м²).
• Зв’язування з білками: ~95 % з білками плазми (переважно з альбуміном та α₁-кислим глікопротеїном) у клінічно значущих концентраціях.
• Метаболізм: переважно CYP3A4; незначний внесок CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Основний активний метаболіт — N-деметильоване піперазинове похідне (CGP74588) з in vitro потужністю, подібною до вихідного. Imatinib також є інгібітором CYP3A4 за механізм-залежним типом, що лежить в основі кількох його клінічно значущих лікарських взаємодій.
• Період напіввиведення: ~18 годин (вихідна речовина); ~40 годин (активний метаболіт CGP74588).
• Кліренс: ~8 л/год (50 кг, 50 років) до ~14 л/год (100 кг, 50 років); міжіндивідуальна варіабельність ~40 %.
• Виведення: переважно з калом — ~81 % дози виявляється протягом 7 днів (68 % з калом, 13 % із сечею); 25 % у вигляді незміненого препарату (5 % із сечею, 20 % з калом), решта — у вигляді метаболітів.
• Транспортери: субстрат OCT1 (SLC22A1) для клітинного захоплення — низька активність OCT1 у CD34+-клітинах при ХМЛ є задокументованим механізмом резистентності до imatinib. Також субстрат/інгібітор P-глікопротеїну (ABCB1) та BCRP (ABCG2).

• Хронічний мієлоїдний лейкоз: повна цитогенетична відповідь у 70–85 % новодіагностованих пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі. 10-річна загальна виживаність приблизно 80–90 % (порівняно з < 20 % у доіматинібову еру). Багато пацієнтів досягають глибоких молекулярних відповідей.
• Гастроінтестинальні стромальні пухлини (GIST): частота відповіді 50–70 % при поширеному захворюванні; рівень контролю захворювання > 80 %; значне покращення виживаності.

Хронічний мієлоїдний лейкоз:

• Новодіагностований Philadelphia-хромосома-позитивний (Ph+) ХМЛ у хронічній фазі.
• ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластному кризі після невдачі інтерферону-альфа.

Гастроінтестинальні стромальні пухлини:

• KIT (CD117)-позитивний нерезектабельний або метастатичний GIST.
• Ад’ювантне лікування після хірургічної резекції KIT-позитивного GIST.

Інші показання:

• Philadelphia-хромосома-позитивний гострий лімфобластний лейкоз (Ph+ ГЛЛ).
• Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, асоційовані з перебудовами гена PDGFR.
• Агресивний системний мастоцитоз без мутації D816V c-KIT.
• Гіпереозинофільний синдром і хронічний еозинофільний лейкоз.
• Дерматофібросаркома виступаюча.

• Гіперчутливість до imatinib або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність (спричиняє шкоду плоду).

Дуже часті (> 10 %): набряки (періорбітальні, нижніх кінцівок), нудота, блювання, діарея, м’язові судоми, скелетно-м’язовий біль, висип, втома, головний біль.

Часті (1–10 %): мієлосупресія (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія), біль у животі, диспепсія, набір ваги, безсоння.

Серйозні (рідше):

• Тяжка затримка рідини (плевральний випіт, перикардіальний випіт, асцит, набряк легень).
• Тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса-Джонсона — рідко).
• Гепатотоксичність (підвищення трансаміназ, рідко тяжкий гепатит).
• Кардіотоксичність (серцева недостатність).
• Синдром лізису пухлини.
• Перфорація або кровотеча шлунково-кишкового тракту.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (ketoconazole, clarithromycin, ritonavir): підвищують експозицію imatinib.
• Сильні індуктори CYP3A4 (rifampin, phenytoin, звіробій): знижують експозицію imatinib — уникати.
• Субстрати CYP3A4: imatinib є механізм-залежним інгібітором CYP3A4 та може підвищувати експозицію спільно введених субстратів CYP3A4 (наприклад, simvastatin, деякі блокатори кальцієвих каналів, імуносупресанти).
• Варфарин: imatinib впливає на метаболізм варфарину через інгібування CYP2C9; розглянути натомість низькомолекулярний гепарин або ретельно контролювати МНВ.
• Парацетамол: imatinib може підвищувати експозицію.

Харчові взаємодії

• Уникати грейпфрутових продуктів: грейпфрут інгібує метаболізм CYP3A4 і може підвищувати сироваткові рівні imatinib.
• Звіробій: індукує CYP3A4 — може знижувати сироваткову концентрацію imatinib; уникати.
• Приймати з їжею та повною склянкою води: зменшує шлункове подразнення.

Стандартне дозування

• ХМЛ, хронічна фаза: 400 мг перорально один раз на добу.
• ХМЛ, фаза акселерації або бластний криз: 600 мг один раз на добу.
• GIST: 400 мг один раз на добу; можна збільшити до 600–800 мг при прогресуванні захворювання.

Приймати з їжею та великою склянкою води. Таблетки ковтати цілими. Якщо пацієнт не може ковтати, таблетки можна диспергувати у воді або яблучному соку.

Моніторинг

• Повний аналіз крові: спочатку щотижня, потім щомісяця.
• Печінкові проби: щомісяця; частіше при відхиленнях на початку.
• Маса тіла та набряки: оцінювати під час кожного візиту.
• Тест на вагітність: до початку у жінок дітородного віку.

Вагітність

Imatinib високо тератогенний. Під час лікування необхідна ефективна контрацепція; препарат слід припинити щонайменше за 15 днів до запланованої вагітності.

Лікування поширених побічних ефектів

• Набряки: діуретики; зниження дози при тяжкій формі.
• Нудота: приймати з їжею та повною склянкою води; за потреби антиеметики.
• М’язові судоми: хінін; додавання кальцію та магнію.
• Висип: антигістамінні засоби, топічні кортикостероїди; системні кортикостероїди при тяжких реакціях.

Зберігати при кімнатній температурі, нижче 30 °C. Берегти від вологи. Тримати поза досяжністю дітей.

3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом. Зазвичай потрібне призначення фахівцем з онкології або гематології. Зверніть увагу: централізоване маркетингове схвалення EMA для оригінального бренду було відкликане в жовтні 2023 року; imatinib залишається широко доступним як генерик і через національні дозволи в Європі та світі.