БЦЖ (внутрішньоміхурова терапія)

Внутрішньоміхурова терапія Bacillus Calmette-Guérin (BCG) використовує живий атенуйований мікобактеріальний штам, що інстилюється безпосередньо в сечовий міхур як імунотерапія м’язово-неінвазивного раку сечового міхура (NMIBC). Це один із найефективніших методів лікування високозлоякісного NMIBC та карциноми in situ (CIS).

Механізм дії

Після внутрішньоміхурової інстиляції BCG безпосередньо контактує з уротелієм сечового міхура та будь-якими залишковими пухлинними клітинами. Вона викликає каскад локальних та адаптивних імунних відповідей:

• Активує дендритні клітини та макрофаги.
• Залучає Т-клітини та інші лімфоцити до стінки сечового міхура.
• Посилює як клітинний, так і гуморальний імунітет.
• Створює прямі цитотоксичні ефекти на пухлинні клітини та індукує апоптоз.
• Сприяє довготривалому імунному нагляду проти рецидиву пухлини.

Примітка: це внутрішньоміхурова імунотерапія, а не вакцина BCG для профілактики туберкульозу — хоча основний організм той самий, шлях, доза та клінічна мета цілком відрізняються.

• Знижує рецидив пухлини приблизно на 40–50 % порівняно з внутрішньоміхуровою хіміотерапією.
• Знижує прогресування до м’язово-інвазивного захворювання приблизно на 25–40 %.
• Показники повної відповіді 70–90 % у пацієнтів з карциномою in situ.
• Вважається золотим стандартом для високозлоякісного NMIBC та CIS, перевершує внутрішньоміхуровий мітоміцин C та доксорубіцин.

М’язово-неінвазивний рак сечового міхура (NMIBC), зокрема:

• Високозлоякісні пухлини Ta, T1.
• Карцинома in situ (CIS) — найбільш чутлива.
• Після трансуретральної резекції пухлини сечового міхура (TURBT).
• Як індукційна терапія та як підтримувальна терапія.

Цілі лікування: запобігання рецидиву пухлини, запобігання прогресуванню до м’язово-інвазивного захворювання, збереження функції сечового міхура та зменшення потреби в радикальній цистектомії.

• Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Імуноскомпрометовані пацієнти — вроджений або набутий імунний дефіцит, ВІЛ-позитивні, лейкемія, лімфома або ті, хто отримує цитостатичні препарати, променеву терапію або системні кортикостероїди.
• Активний туберкульоз або поточне лікування протитуберкульозними препаратами.
• Попередня променева терапія сечового міхура.
• Вагітність та грудне вигодовування.
• Інстиляція протягом 2–3 тижнів після TUR, біопсії або травматичної катетеризації.
• Перфорація сечового міхура.
• Гостра інфекція сечовивідних шляхів.

Критичне попередження щодо шляху

BCG-Medac не можна вводити підшкірно, внутрішньошкірно, внутрішньом’язово або внутрішньовенно та не можна використовувати для вакцинації. Продукт призначений виключно для внутрішньоміхурової інстиляції.

Локальні побічні реакції виникають приблизно у 90 % пацієнтів; цистит та запальна реакція вважаються необхідними для протипухлинного ефекту.

Дуже часті (≥ 1/10)

Цистит, гранулома сечового міхура, безсимптомний грануломатозний простатит; минуща системна реакція BCG (лихоманка < 38,5 °C, грипоподібні симптоми, нездужання); часті сечовипускання з дискомфортом; нудота; втома.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10)

Діарея, біль у животі, міалгія, лихоманка > 38,5 °C, нетримання сечі.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100)

Інфекція сечовивідних шляхів, орхіт, епідидиміт, симптоматичний грануломатозний простатит, гепатит, тяжка системна реакція BCG, сепсис BCG, міліарний пневмоніт, абсцес шкіри, синдром Райтера (реактивний артрит, кон’юнктивіт, уретрит — особливо у HLA-B27 позитивних пацієнтів), цитопенія, анемія, гіпотензія, гранулома легень, шкірний висип, артрит, макроскопічна гематурія, затримка сечі.

Рідкісні (≥ 1/10 000 до < 1/1 000)

Судинна інфекція (наприклад, інфікована аневризма), абсцес нирки, шийний лімфаденіт.

Дуже рідкісні (< 1/10 000)

Інфекція BCG імплантатів/трансплантатів, інфекція регіональних лімфатичних вузлів, остеомієліт, перитоніт, хоріоретиніт, васкуліт.

Тяжка системна інфекція BCG

Тяжкі системні інфекції/реакції BCG повідомлялися у менш ніж 5 % пацієнтів. Травматична інстиляція може спричинити септицемічні події BCG з можливим септичним шоком. Загострення латентної інфекції BCG може виникати через роки після лікування, проявляючись лихоманкою та невідомою втратою ваги — пацієнти повинні залишатися пильними щодо цієї можливості у тривалій перспективі.

Індукційна терапія

• Один флакон, розведений як зазначено, інстилюється внутрішньоміхурово один раз на тиждень протягом 6 тижнів.
• Розпочати приблизно через 2–3 тижні після трансуретральної резекції (TUR) або біопсії сечового міхура, за умови відсутності значної гематурії або значного подразнення сечового міхура.
• Суспензія утримується в сечовому міхурі протягом 2 годин; пацієнт періодично змінює положення (на спині, на животі, на лівому та правому боці) для максимізації контакту зі слизовою.
• Споживання рідини слід обмежити з 4 годин до та протягом 2 годин після інстиляції.

Підтримувальна терапія

Згідно з графіком SmPC BCG-Medac:

• 3 щотижневі інстиляції на місяцях 3, 6 і 12 після початку.
• Продовження кожні 6 місяців (3-інстиляційні цикли) до загалом 3 років.

Вимоги перед лікуванням

• TURBT повинна виконуватися перед терапією BCG для видалення основної пухлини.
• Зачекати 2–3 тижні після TURBT для адекватного загоєння сечового міхура.
• Лікувати будь-яку активну інфекцію сечовивідних шляхів перед BCG.

Техніка введення

• Асептична катетеризація.
• Інстилюйте суспензію BCG у сечовий міхур.
• Затиснути катетер, потім видалити.
• Пацієнт утримує суспензію BCG протягом ~2 годин, регулярно змінюючи положення.
• Після сечовипускання сечу, що містить BCG, слід знезаразити відбілювачем або іншим дезінфектантом.

Інструкції для пацієнта

• Підтримуйте гідратацію для розведення сечі.
• Уникайте статевих контактів протягом 48 годин після інстиляції (теоретичний ризик передачі).
• Налийте відбілювач в унітаз на 15 хвилин після сечовипускання перед змиванням протягом перших 6 годин після кожної дози.

BCG чутливий до протитуберкульозних лікарських засобів, включно з етамбутолом, стрептоміцином, п-аміносаліциловою кислотою, ізоніазидом і рифампіцином, а також до антибіотиків, таких як фторхінолони, доксициклін і гентаміцин. Резистентність задокументована проти піразинаміду та циклосерину. Використання антибіотиків під час терапії дезактивує BCG і вимагає відкладення інстиляції до завершення курсу антибіотиків.

Системні імуносупресанти можуть знизити ефективність BCG і протипоказані. Живих вакцин слід уникати під час терапії BCG. Внутрішньоміхурова хіміотерапія може використовуватися перед BCG у вибраних протоколах.

Освіта пацієнта (критична)

• Очікувати дизурію, частоту та позиви протягом 24–48 годин (нормально, не інфекція).
• Знезаражувати сечу, що містить BCG, відбілювачем протягом перших 6 годин після кожної дози.
• Підтримувати гідратацію.
• Повідомляти про лихоманку > 38,5 °C, тяжкі симптоми або стійкі симптоми.
• Уникати статевих контактів протягом 48 годин.

Контроль лихоманки

Низькоступенева лихоманка виникає у 10–15 % пацієнтів після BCG. Зазвичай самообмежена. НПЗП можна використовувати для комфорту. Звернутися за медичною допомогою при лихоманці > 38,5 °C або стійкій лихоманці.

Тяжка токсичність BCG («BCG-іт»)

• Симптоми: висока лихоманка (> 39 °C), тяжкі системні симптоми, тяжка стійка дизурія.
• Лікування: протитуберкульозна терапія ізоніазидом 5 мг/кг на добу, рифампіцином 10 мг/кг на добу та етамбутолом 15 мг/кг на добу, що продовжується протягом 3–6 місяців.
• Припинити внутрішньоміхуровий BCG; не проводити повторне введення.
• Госпіталізувати, якщо присутній сепсис.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

Дані щодо вагітності відсутні або обмежені; BCG-Medac не рекомендований під час вагітності та протипоказаний під час грудного вигодовування. Внутрішньоміхурова терапія BCG негативно впливає на сперматогенез і може спричинити олігоспермію або азооспермію; чоловіків репродуктивного віку слід проконсультувати щодо збереження сперми перед початком терапії. Статевих контактів слід уникати або захищати протягом одного тижня після кожної інстиляції.

Імуноскомпрометовані пацієнти

Уникати у пацієнтів з тяжкою імуносупресією. Спеціально протипоказано:

• ВІЛ з CD4 < 200.
• Пацієнти на біологічних агентах або інгібіторах TNF.
• Інші тяжкі імуносупресовані стани (ризик дисемінованої інфекції BCG).

Моніторинг

• Аналіз сечі або посів сечі перед кожною інстиляцією.
• Журнал лихоманки та симптомів.
• Довгостроковий цистоскопічний нагляд за протоколом.

Невдача лікування

Приблизно 20–30 % пацієнтів є нечутливими. Варіанти включають повторну індукцію BCG, альтернативні підтримувальні протоколи, внутрішньоміхурову хіміотерапію або радикальну цистектомію.

Зберігати нерозкриті флакони при 2–8 °C, захищаючи від світла. Ліофілізований препарат необхідно розчиняти безпосередньо перед використанням, застосовуючи асептичну техніку. Після розчинення використати негайно та утилізувати будь-яку невикористану частину.

2 роки нерозкритий при зберіганні при 2–8 °C, в оригінальній упаковці та захищений від світла. Не заморожувати. Після розчинення використати негайно. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

За рецептом. Вводиться навченими медичними працівниками урології в клінічних умовах з належною освітою пацієнта та ресурсами підтримувального догляду.