Бевацизумаб

Bevacizumab — рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло (IgG1), спрямоване проти фактора росту ендотелію судин A (VEGF-A). Нейтралізуючи циркулюючий VEGF-A, препарат блокує один з основних рушіїв пухлинного ангіогенезу.

Механізм дії

VEGF-A — ключовий сигнальний білок у пухлинному ангіогенезі: пухлини секретують VEGF-A для стимуляції росту нових кровоносних судин, які постачають кисень і поживні речовини зростаючим пухлинам та підвищують проникність судин.

Bevacizumab зв’язується з усіма біологічно активними ізоформами VEGF-A і запобігає взаємодії з його рецепторами VEGFR-1 і VEGFR-2, а також з ко-рецепторами нейропіліну (NRP-1 і NRP-2). Подальші ефекти включають:

• Гальмування утворення нових пухлинних кровоносних судин (антиангіогенез).
• Нормалізацію наявної пухлинної судинної мережі з обрізанням аномальних та протікаючих судин.
• Зниження проникності судин і зменшення внутрішньотканинного тиску в пухлинах.
• Обмеження постачання кисню та поживних речовин до пухлинної тканини.
• Покращення доставки та ефективності супутньої хіміотерапії за рахунок нормалізації судин.

Фармакокінетика

• Період напіввиведення: приблизно 20 днів (діапазон 11–50 днів), що дозволяє вводити кожні 2 або 3 тижні.
• Рівноважна концентрація: досягається приблизно через 84–100 днів регулярного дозування.
• Розподіл: переважно обмежений плазмою та судинним простором; об’єм розподілу приблизно 3,29 л у чоловіків і 2,39 л у жінок.
• Зв’язування з білками: bevacizumab зв’язує та нейтралізує >97 % циркулюючого VEGF.
• Кліренс: приблизно 0,207 л/добу; кліренс зростає приблизно на 30 % у пацієнтів з масою >114 кг і знижується приблизно на 30 % у пацієнтів з масою <49 кг. У чоловіків bevacizumab виводиться приблизно на 26 % швидше, ніж у жінок.
• Виведення: через загальний катаболізм білків, піноцитоз, секвестрацію ретикулоендотеліальною системою (РЕС) та опосередковану мішенню елімінацію. Не метаболізується печінковими ферментами і не виводиться нирками в незміненому вигляді.
• Лінійність: фармакокінетика лінійна та дозопропорційна в терапевтичному діапазоні.

Bevacizumab продемонстрував клінічно значущу користь при багатьох солідних пухлинах, майже завжди в комбінації з хіміотерапією або іншими таргетними засобами. Покращення виживаності без прогресування було стабільним для різних показань; перевага в загальній виживаності була показана в окремих ситуаціях (зокрема, перша лінія метастатичного колоректального раку, поширений рак яєчників і рецидивний рак шийки матки). Затверджені режими, лінії терапії та маркування різняться залежно від регіону.

Затверджені онкологічні показання (з регіональними варіаціями):

• Метастатичний колоректальний рак — перша та друга лінії, в комбінації з хіміотерапією на основі фторпіримідинів.
• Несквамозний недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) — перша лінія, з хіміотерапією на основі платини.
• Рецидивна гліобластома — зазвичай як монотерапія.
• Поширений нирково-клітинний рак — перша лінія, в комбінації з інтерфероном альфа.
• Епітеліальний рак яєчника, маткових труб та первинний перитонеальний рак — перша лінія, рецидивне платинусь-чутливе та платинорезистентне захворювання, включно з підтримувальною терапією.
• Персистувальний, рецидивний або метастатичний рак шийки матки — в комбінації з хіміотерапією.
• Гепатоцелюлярна карцинома — перша лінія, в комбінації з atezolizumab (у регіонах, де цей режим затверджено).
• HER2-негативний метастатичний рак молочної залози — в комбінації з paclitaxel (залежно від регіону; затверджено не в усіх юрисдикціях).

Поза показаннями / інше застосування (залежно від регіону): офтальмологічні стани, включно з неоваскулярною віковою макулярною дегенерацією, діабетичним макулярним набряком та оклюзією вен сітківки (інтравітреальне застосування).

Абсолютні:

• Гіперчутливість до bevacizumab або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Гіперчутливість до продуктів клітин яєчника китайського хом’яка (CHO) або до інших рекомбінантних людських чи гуманізованих антитіл.
• Сквамозноклітинна гістологія при НДРЛ — через ризик тяжкої легеневої кровотечі.

Відносні / особливі застереження:

• Нелікувані метастази в ЦНС.
• Нещодавнє кровохаркання (≥ 2,5 мл яскраво-червоної крові).
• Активна або нещодавня значна кровотеча.
• Нещодавнє велике хірургічне втручання (протягом 28 днів) або незагоєні післяопераційні рани.
• Тяжка неконтрольована артеріальна гіпертензія.
• Вагітність і грудне вигодовування.

Дуже часті (>10 %): артеріальна гіпертензія (найчастіша побічна реакція, до ~42 %), втома, астенія, діарея, біль у животі, нудота, зниження апетиту, протеїнурія, носова кровотеча, головний біль, задишка, стоматит.

Часті (1–10 %): венозна та артеріальна тромбоемболія, незначна кровотеча (з ясен, прямокишкова), лейкопенія та нейтропенія, втрата маси тіла, дисгевзія, посилене сльозовиділення, сухість шкіри та інші шкірні токсичності.

Серйозні побічні явища (з меншою частотою, але клінічно значущі):

• Серцево-судинні: тяжка артеріальна гіпертензія; артеріальні тромбоемболічні події (інсульт, інфаркт міокарда, транзиторна ішемічна атака, стенокардія) приблизно у 2–5 %; венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія) приблизно у 5–15 %; застійна серцева недостатність, особливо при супутньому або попередньому застосуванні антрациклінів.
• Геморагічні: тяжкі кровотечі у 1–5 % — найчастіше шлунково-кишкові, легеневі або з центральної нервової системи. Ризик легеневої кровотечі значно підвищений при сквамозноклітинному НДРЛ.
• Шлунково-кишкові: шлунково-кишкова перфорація (0,3–3 %), утворення нориць, неспроможність анастомозу.
• Загоєння ран: порушене загоєння ран, розходження ран, незагойні рани та виразки.
• Ниркові: протеїнурія (до ~40 %, зазвичай легка та безсимптомна); нефротичний синдром (рідко); тромботична мікроангіопатія (рідко).
• Неврологічні: синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES), також відомий як синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS) — рідко, зазвичай оборотний після припинення.
• Репродуктивні: яєчникова недостатність у жінок у пременопаузі.
• Інше: остеонекроз щелепи (рідко; ризик підвищується при супутньому застосуванні бісфосфонатів); інфузійні реакції (нечасті та зазвичай легкі).

• Печінкові ферменти: bevacizumab не зазнає печінкового метаболізму і не має клінічно значущих взаємодій з цитохромом P450.
• Антрацикліни (наприклад, doxorubicin): підвищений ризик застійної серцевої недостатності.
• Sunitinib: підвищений ризик мікроангіопатичної гемолітичної анемії при комбінації.
• Бісфосфонати: можливо підвищений ризик остеонекрозу щелепи.
• Живі вакцини: уникати під час лікування через імуномодулювальний вплив.

Артеріальна гіпертензія

Артеріальна гіпертензія — найчастіша побічна реакція. Артеріальний тиск слід регулярно контролювати протягом усього лікування та лікувати стандартною антигіпертензивною терапією (цільовий рівень зазвичай <140/90 мм рт. ст.). Тяжка або неконтрольована гіпертензія може потребувати перерви в дозуванні.

Протеїнурія

Періодично контролювати білок у сечі. Кількісно оцінити (24-годинна сеча або співвідношення білок/креатинін) при досягненні протеїнурії на тест-смужці 2+ або вище. Лікування зазвичай переривається при екскреції білка ≥ 2 г/24 год і припиняється при розвитку нефротичного синдрому.

Загоєння ран і хірургічні втручання

Інгібування VEGF порушує загоєння ран. Bevacizumab слід припинити на інтервал перед плановою операцією (зазвичай щонайменше 28 днів, довше для великих втручань) і не відновлювати, доки рани повністю не загояться.

Ризик кровотечі

Ризик тяжкої легеневої кровотечі значно підвищений при сквамозноклітинному НДРЛ, де bevacizumab протипоказаний. Нещодавнє кровохаркання також є протипоказанням.

Вагітність та фертильність

Bevacizumab спричиняє шкоду плоду на основі механізму дії та даних на тваринах. Під час лікування та принаймні 6 місяців після останньої дози необхідна ефективна контрацепція. Препарат може порушувати жіночу фертильність, включно з передчасною яєчниковою недостатністю в пременопаузальних жінок. Грудне вигодовування слід припинити та не відновлювати щонайменше 6 місяців після останньої дози.

Особливі групи пацієнтів

• Педіатричне застосування: обмежені дані; деякі дані свідчать про підвищену токсичність у дітей — застосування обмежене спеціалізованими онкологічними центрами.
• Літні (>65 років): підвищений ризик артеріальних тромбоемболічних подій; ефективність порівнянна.
• Порушення функції нирок або печінки: специфічні фармакокінетично зумовлені корекції не потрібні, але рекомендований ретельний клінічний моніторинг.

• Оригінатор: Genentech / Roche (продається як Avastin).
• Перше схвалення: FDA схвалив у 2004 році для першої лінії метастатичного колоректального раку; схвалення EMA — у 2005 році. Показання відтоді розширилися на численні солідні пухлини.
• Біосиміляри: bevacizumab був серед перших біологічних онкологічних засобів з кількома затвердженими біосимілярами. Серед визначних біосимілярів — Mvasi (схвалення FDA 2017, EMA 2018) і Zirabev (FDA 2019, EMA 2019). Додаткові біосиміляри затверджені в інших регіонах.