Доксорубіцин

Doxorubicin — антрацикліновий антибіотик з потужною протипухлинною активністю. Це один з найефективніших і найширше застосовуваних хіміотерапевтичних засобів, який часто називають «червоним дияволом» через яскраво-червоний колір та значні побічні ефекти.

Механізм дії

Doxorubicin здійснює свою протипухлинну активність через два основних, взаємодоповнюючих механізми:

• Інтеркаляція ДНК та інгібування топоізомерази II: doxorubicin інтеркалює між парами основ ДНК через своє плоске антрахіноне кільце, стабілізоване водневими зв’язками з основами ДНК. Це створює торсійне напруження, дестабілізує нуклеосоми (спричиняючи витіснення та заміну нуклеосом) і затримує комплекс топоізомераза II–ДНК у місці розщеплення — запобігаючи лігуванню двониткових розривів. Стійкі розриви зупиняють реплікацію та транскрипцію і запускають апоптоз.
• Генерація активних форм кисню (ROS): мікросомальна NADPH-цитохром P450 редуктаза відновлює doxorubicin до семихінонового радикала, який повторно окислюється у присутності кисню, утворюючи супероксид, перекис водню та гідроксильні радикали. ROS пошкоджують ДНК, ліпіди та білки. Пухлинні та міокардіальні клітини особливо вразливі, оскільки мають нижчий антиоксидантний (каталаза, супероксиддисмутаза) потенціал — це пояснює одночасно протипухлинну ефективність та характерну кардіотоксичність.

Механізми, специфічні для кардіотоксичності (відмінні від протипухлинної активності):

• Селективне пригнічення експресії генів серцевого м’яза для α-актину, тропоніну, легкого ланцюга міозину 2 та M-ізоформи креатинкінази, що призводить до втрати міофібрил.
• Хелатування заліза з утворенням комплексу doxorubicin–залізо, що каталізує перекисне окислення ліпідів незалежно від вільних радикалів.
• Метаболіт doxorubicinol — це фрагмент, що переважно бере участь у кардіотоксичних ефектах.

Фармакокінетика

Звичайний (неінкапсульований) doxorubicin має лінійну ФК; PEG-стабілізований ліпосомальний doxorubicin (Doxil/Caelyx) лінійний при 10–20 мг/м², але нелінійний при 50 мг/м². Зверніть увагу: не всмоктується перорально — необхідно вводити в/в.

• Об’єм розподілу: 700–1100 л/м² (у рівноважному стані ~809–1214 л/м²) — інтенсивний тканинний розподіл; doxorubicin визначається в печінці, легенях, серці та нирках протягом 30 секунд після в/в введення. Не проникає через гематоенцефалічний бар’єр.
• Зв’язування з білками: ~75 % (як doxorubicin, так і його основний метаболіт doxorubicinol), незалежно від концентрації в плазмі до 1,1 мкг/мл. Неінкапсульований препарат — 50–85 % за різними дослідженнями.
• Метаболізм: три шляхи — (1) двоелектронне відновлення до doxorubicinol (основний шлях, ~50 % метаболізму) альдо-кеторедуктазами та карбонілредуктазами; doxorubicinol фармакологічно активний і є основним кардіотоксичним фрагментом; (2) одноелектронне відновлення до семихінонового вільного радикала NADPH-залежними редуктазами (рушій ROS-опосередкованої кардіотоксичності); (3) деглікозилювання (1–2 % дози) з утворенням деоксиаглікону або гідроксіаглікону doxorubicin. Приблизно 50 % дози виводиться в незміненому вигляді.
• Період напіввиведення (трифазний):
  • Фаза розподілу: ~5 хвилин (швидке тканинне поглинання).
  • Проміжна фаза: ~16,7 години для вихідного препарату; ~31,7 години для метаболітів.
  • Термінальний період напіввиведення: 20–48 годин (повільне вивільнення з тканин).
  • Ліпосомальна форма (10 мг/м²): t½ першої фази 4,7 ± 1,1 год, t½ другої фази 52,3 ± 5,6 год. При 10–40 мг/м² ліпосомальної: t½α 3,76–5,2 год, t½β 39,1–55 год.
• Кліренс: 324–809 мл/хв/м² (дорослі, шляхом метаболізму та біліарної екскреції). Помітна міжіндивідуальна варіабельність:
  • Статева різниця: чоловіки ~1088 мл/хв/м² проти жінок ~433 мл/хв/м².
  • Педіатрія: діти > 2 років ~1540 мл/хв/м²; немовлята < 2 років ~813 мл/хв/м².
• Виведення: переважно з жовчю/калом — ~40 % дози виявляється в жовчі протягом 5 днів; лише 5–12 % з’являється в сечі за той самий період; < 3 % сечового виведення припадає на doxorubicinol.
• Ліпосомальна Cmax/AUC (10 мг/м²): Cmax 4,12 ± 0,215 мкг/мл; AUC 277 ± 32,9 мкг·год/мл.

Doxorubicin активний проти численних онкологічних захворювань:

Рак молочної залози:

• Ключовий компонент режимів AC, TAC, FAC
• Ад’ювантна та метастатична терапія
• Один з найефективніших препаратів при раку молочної залози

Лімфоми:

• Незамінний у режимі CHOP для неходжкінської лімфоми
• Режим ABVD для лімфоми Ходжкіна

Саркоми:

• Стандартна терапія м’якотканинних сарком
• Остеосаркома, саркома Юінга (педіатричні)

Інші онкологічні захворювання:

• Рак яєчника
• Рак сечового міхура (внутрішньоміхурово)
• Дрібноклітинний рак легені
• Пухлина Вільмса
• Нейробластома
• Множинна мієлома

Показано для лікування:

• Раку молочної залози (ад’ювантне та метастатичне)
• Лімфоми Ходжкіна та неходжкінської лімфоми
• М’якотканинних і кісткових сарком
• Раку яєчника
• Раку сечового міхура
• Раку легені (дрібноклітинного)
• Раку шлунка
• Нейробластоми
• Пухлини Вільмса
• Гострої лімфобластної та мієлобластної лейкемії

Зазвичай застосовується в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами.

Абсолютні:

• Тяжка гіперчутливість до doxorubicin або до антрациклінів
• Нещодавній інфаркт міокарда
• Тяжка міокардіальна недостатність
• Попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами doxorubicin або інших антрациклінів
• Тяжке порушення функції печінки
• Тяжка мієлосупресія

Відносні:

• Попереднє опромінення середостіння/перикарда
• Раніше існуюче серцеве захворювання
• Вагітність і грудне вигодовування

Дозолімітуюча токсичність:

• Кардіотоксичність: найсерйозніша — може спричинити незворотну кардіоміопатію та серцеву недостатність
• Мієлосупресія: тяжка, надир на 10–14 день

Дуже часті:

• Нудота та блювання (тяжкі)
• Алопеція (майже універсальна, оборотна)
• Мукозит/стоматит
• Діарея
• Пригнічення кісткового мозку (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія)
• Червоно-помаранчеве забарвлення сечі (нешкідливе, триває 1–2 дні)

Часті:

• Втома
• Шкірні реакції
• Зміни нігтів
• Кон’юнктивіт
• Долонно-підошовний синдром (з ліпосомальною формою)

Серйозні токсичні ефекти:

• Кардіотоксичність (дозолімітуюча; залежить від кумулятивної дози, поріг ~450–550 мг/м²):
  • Гостра (~11 % частота, протягом днів після введення): оборотний міоперикардит, минуща дисфункція лівого шлуночка, зміни ЕКГ; аритмії до 26 % пацієнтів (синусова тахікардія, передчасні скорочення, надшлуночкова тахікардія).
  • Хронічна / пізня (~1,7 % частота): незворотна дилатаційна кардіоміопатія та застійна серцева недостатність, що виникає від місяців до 20 років після лікування. Ризик залежно від кумулятивної дози: 1 % при 300 мг/м²; до 20 % при 500 мг/м² (дозування кожні 3 тижні).
  • Якщо розвинулась ЗСН, річна смертність становить приблизно 50 % — тому раннє виявлення та обмеження дози є критичними.
• Екстравазація: везикант — спричиняє тяжкий некроз тканин при витоку
• Вторинні злоякісні новоутворення: підвищений ризик лейкемії (рідко)
• Синдром лізису пухлини: при високопроліферативних пухлинах
• Гепатотоксичність: особливо при дисфункції печінки

Типові режими:

• 21-денний цикл: 60–75 мг/м² в/в кожні 3 тижні
• Щотижневий: 20 мг/м² щотижня
• Значно відрізняється залежно від показання та комбінованого режиму

Обмеження кумулятивної дози:

• Максимальна довічна доза: 450–550 мг/м² (ризик кардіотоксичності)
• Нижче при опроміненні грудної клітки або інших кардіотоксичних засобах
• Контроль за допомогою ехокардіограми/MUGA-сканування

Корекції дози:

• Зменшити дозу при порушенні функції печінки:
  • Білірубін 1,2–3 мг/дл: 50 % дози
  • Білірубін 3,1–5 мг/дл: 25 % дози
  • Білірубін > 5 мг/дл: не рекомендовано
• Зменшити при тяжкій мієлосупресії

Введення:

• Тільки в/в інфузія — НІКОЛИ інтратекально (смертельно)
• Зазвичай протягом 15–30 хвилин
• Краще через центральний катетер (зменшує ризик екстравазації)
• Необхідний вільнопроточний внутрішньовенний доступ

• Trastuzumab та інші HER2-засоби: підвищений ризик кардіотоксичності.
• Cyclophosphamide: посилена кардіотоксичність.
• Paclitaxel: залежить від послідовності — paclitaxel, введений протягом 24 годин до doxorubicin, суттєво знижує кліренс doxorubicin і спричиняє глибшу нейтропенію та стоматит, ніж при зворотній послідовності. Doxorubicin вводити першим.
• Cyclosporine: збільшує AUC як doxorubicin, так і doxorubicinol (знижений кліренс вихідної речовини та знижений метаболізм метаболіту). Спричиняє глибшу та триваліша гематологічну токсичність; повідомлялося про кому та судоми.
• Високі дози прогестерону (≥ 10 г в/в за 24 год з 60 мг/м² doxorubicin): посилюють спричинені doxorubicin нейтропенію та тромбоцитопенію.
• Verapamil: підвищує пікові серцеві концентрації doxorubicin, посилюючи кардіотоксичність (дані на тваринах).
• Сильні індуктори CYP3A4 (rifampin, phenytoin, phenobarbital, звіробій): можуть збільшити кліренс doxorubicin і знизити ефективність.
• Інгібітори CYP3A4 / грейпфрут: можуть підвищити сироваткові концентрації doxorubicin.
• Гепатотоксичні препарати: підвищена токсичність doxorubicin через залежність від печінкового кліренсу.
• Натрієвий гепарин, фторурацил: хімічно несумісні в розчині (утворюється осад); не змішувати.
• Живі вакцини: уникати під час лікування.

Контроль серця:

• Початкова оцінка серця (ЕхоКГ або MUGA)
• Контроль ФВЛШ перед кожним циклом, якщо кумулятивна доза > 300 мг/м²
• Припинити при значному зниженні ФВЛШ

Запобігання екстравазації:

• Введення через надійний в/в або центральний катетер
• Безперервний контроль місця інфузії
• Якщо стався вихід препарату:
  • Негайно припинити інфузію
  • Аспірувати залишок препарату
  • Прикласти лід (не тепло)
  • Розглянути dexrazoxane (антидот)
  • Консультація пластичного хірурга при тяжкій формі

Поводження з препаратом:

• Цитотоксичний — медичний персонал має використовувати засоби індивідуального захисту
• Яскраво-червоний колір — попередити пацієнтів про забарвлення сечі/сліз

Антиеметики:

• Високо еметогенний
• Профілактично необхідні антагоністи 5-HT3 + дексаметазон

Вагітність:

• Тератогенний — категорія D
• Необхідна ефективна контрацепція
• Може спричиняти шкоду плоду

Фертильність:

• Може спричинити постійну безплідність
• Обговорити збереження фертильності до лікування

Не відновлений:

• Зберігати при 2–8 °C
• Берегти від світла
• Не заморожувати

Після відновлення:

• Використати одразу або зберігати при 2–8 °C до 24 годин
• Берегти від світла
• Невикористану частину утилізувати

24 місяці при належному зберіганні. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом. Використання лише в лікарні/онкологічній клініці. Має вводитися навченими онкологічними медичними спеціалістами в установах, оснащених для лікування ускладнень хіміотерапії та екстравазації.