Ліраглутид

Liraglutide — ацильований синтетичний аналог глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), отриманий технологією рекомбінантної ДНК. Він має приблизно 97 % гомологію послідовності з нативним людським GLP-1, з двома ключовими структурними модифікаціями: заміна аргініну на лізин у позиції 34 та C-16 жирна кислота (пальмітинова), приєднана через γ-глутамінову кислоту як спейсер до лізину 26. Ланцюг жирної кислоти дозволяє оборотне зв’язування із сироватковим альбуміном у підшкірній тканині та кровотоці, сповільнюючи абсорбцію, захищаючи молекулу від ферментативної деградації та знижуючи нирковий кліренс.

Механізм дії

Liraglutide — агоніст GLP-1-рецептора, рецептора, спряженого з G-білком, пов’язаного з аденілатциклазою. Активація рецептора підвищує внутрішньоклітинний циклічний АМФ, спричиняючи такі ефекти:

• Глюкозозалежна секреція інсуліну: стимулює β-клітини підшлункової залози до вивільнення інсуліну лише при підвищеній глюкозі крові, мінімізуючи ризик гіпоглікемії.
• Пригнічення глюкагону: інгібує вивільнення глюкагону залежно від глюкози; не порушує контррегуляторну глюкагонову відповідь на гіпоглікемію.
• Уповільнене спорожнення шлунка: знижує швидкість появи постпрандіальної глюкози.
• Регуляція апетиту: впливає на гіпоталамічні центри, зменшуючи голод, посилюючи відчуття насичення та знижуючи перевагу до їжі з високим вмістом жиру, що призводить до зменшеного калорійного споживання.

Фармакокінетика

• Біодоступність: приблизно 55 % після підшкірної ін’єкції.
• Tmax: ~11,7 години.
• Об’єм розподілу: ~13 л.
• Зв’язування з білками: > 98 % (переважно з альбуміном).
• Метаболізм: повільно деградує дипептидилпептидазою-4 (DPP-4) і нейтральною ендопептидазою (непрілізином) до менших поліпептидів; частина повністю метаболізується до CO₂ та води.
• Період напіввиведення: ~13 годин, підтримує щоденне дозування.
• Рівноважний стан: досягається після ~3 днів щоденного дозування.
• Виведення: 6 % у сечі та 5 % у калі (переважно у вигляді метаболітів; інтактний liraglutide не виводиться).

У програмі клінічних досліджень SCALE для хронічного контролю маси тіла:

• Середня втрата ваги: приблизно 8 % маси тіла (порівняно з 2,6 % при плацебо).
• Респондери: 63 % пацієнтів втратили ≥ 5 %, а 33 % втратили ≥ 10 % маси тіла.
• Серцево-судинний ризик: покращення кола талії, артеріального тиску та ліпідних показників.
• Глікемічний контроль: зниження HbA1c приблизно на 1,3 % у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
• Зниження прогресування з предіабету до цукрового діабету 2 типу.

Хронічний контроль маси тіла (Saxenda, 3 мг один раз на добу) — як доповнення до низькокалорійної дієти та підвищеної фізичної активності у:

• Дорослих з ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м²) або надмірною вагою (ІМТ ≥ 27 кг/м²) принаймні з однією супутньою патологією, пов’язаною з вагою (артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2 типу, дисліпідемія, обструктивне апное сну).
• Педіатричних пацієнтів ≥ 12 років, які важать ≥ 60 кг і мають вихідний ІМТ, що відповідає ожирінню за міжнародними критеріями.

Цукровий діабет 2 типу (Victoza, форми з нижчими дозами до 1,8 мг на добу) — як доповнення до дієти та фізичних навантажень для покращення глікемічного контролю у пацієнтів ≥ 10 років з цукровим діабетом 2 типу; як монотерапія або в комбінації з іншими антидіабетичними препаратами.

Зниження серцево-судинного ризику — для зниження ризику великих несприятливих серцево-судинних подій (серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт) у дорослих з цукровим діабетом 2 типу та встановленим серцево-судинним захворюванням.

Комбінована терапія (Xultophy) — liraglutide також доступний у поєднанні з insulin degludec як доповнення до дієти та фізичних навантажень у дорослих з цукровим діабетом 2 типу.

Оцінка лікування

Припинити liraglutide для контролю маси тіла, якщо пацієнт не втратив принаймні 4 % вихідної маси тіла після 16 тижнів на дозі 3 мг/добу; клінічно значуща втрата ваги при подальшому лікуванні малоймовірна.

• Гіперчутливість до liraglutide або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Особистий або сімейний анамнез медулярної карциноми щитоподібної залози (МКЩ).
• Синдром множинної ендокринної неоплазії типу 2 (МЕН 2).
• Вагітність і грудне вигодовування.
• Запальні захворювання кишечника та діабетичний гастропарез (для форми 3 мг для контролю маси тіла).

Застосовувати з обережністю / обмежені дані: пацієнти ≥ 75 років (обмежений досвід), тяжке порушення функції нирок або печінки, термінальна ниркова недостатність (не вивчено), серцева недостатність NYHA класу III–IV, пацієнти з масою > 160 кг (не вивчено).

Дуже часті (> 10 %): нудота, діарея, запор, блювання, головний біль, диспепсія, біль у верхній частині живота.

Часті (1–10 %): гіпоглікемія (у пацієнтів з діабетом на супутній терапії), безсоння, запаморочення, дисгевзія, сухість у роті, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, здуття живота, метеоризм, відрижка, втома, реакції в місці ін’єкції, холелітіаз, підвищення ліпази та амілази.

Нечасті (< 1 %): зневоднення, гострий панкреатит, затримка спорожнення шлунка, алергічні реакції, підвищена ЧСС.

Ефекти з боку ШКТ зазвичай легкі-помірні та зменшуються з часом, особливо під час ескалації дози.

• Пероральні препарати: уповільнене спорожнення шлунка може впливати на абсорбцію; за потреби приймати пероральні препарати, що потребують швидкої абсорбції в ШКТ, за 1 годину до liraglutide.
• Інсулін та інсулінсекретагоги: підвищений ризик гіпоглікемії; розглянути зниження дози.
• Варфарин: контролювати МНВ при ініціюванні або припиненні.
• Пероральні контрацептиви: без клінічно значущої взаємодії.

Не змішувати liraglutide з іншими ін’єкційними препаратами.

Liraglutide вводиться один раз на добу підшкірно в будь-який час дня з їжею або без неї. Вводити в живіт, стегно або плече; чергувати місця та використовувати нову голку щоразу. Не вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Ескалація дози (контроль маси тіла — ціль 3 мг)

• Тиждень 1: 0,6 мг один раз на добу.
• Тиждень 2: 1,2 мг один раз на добу.
• Тиждень 3: 1,8 мг один раз на добу.
• Тиждень 4: 2,4 мг один раз на добу.
• Тиждень 5 і далі: 3,0 мг один раз на добу (підтримка).

Якщо збільшення дози не переноситься протягом 2 послідовних тижнів, розглянути припинення лікування.

Пропущена доза

• Якщо до наступної запланованої дози понад 12 годин: ввести якомога швидше.
• Якщо менше 12 годин: пропустити дозу.
• Якщо з моменту останньої дози пройшло понад 3 дні: розпочати знову з 0,6 мг для зменшення симптомів з боку ШКТ.

Попередження щодо панкреатиту

Припинити при підозрі на панкреатит (постійний сильний біль у животі, біль з іррадіацією в спину, з блюванням або без нього). Не відновлювати, якщо панкреатит підтверджено.

Пухлини С-клітин щитоподібної залози

У дослідженнях на тваринах liraglutide спричиняв пухлини С-клітин щитоподібної залози. Консультувати пацієнтів щодо симптомів (утворення на шиї, охриплість, дисфагія, задишка).

Захворювання жовчного міхура

Значна втрата ваги підвищує ризик холелітіазу. Поінформувати пацієнтів про симптоми жовчнокам’яної хвороби.

Гіпоглікемія

Ризик зростає при комбінації з інсуліном або сульфонілсечовинами. Навчити пацієнтів розпізнаванню та лікуванню гіпоглікемії.

Частота серцевих скорочень

Може підвищувати ЧСС у спокої на 2–3 удари/хв. Контролювати; припинити при стійкій тахікардії.

Функція нирок

Побічні ефекти з боку ШКТ можуть спричинити зневоднення та гостру ниркову недостатність. Забезпечити належну гідратацію.

Вагітність та грудне вигодовування

Припинити при настанні вагітності. Під час лікування використовувати ефективну контрацепцію. Виведення з грудним молоком не встановлено; не рекомендоване під час грудного вигодовування.

Вплив на здатність керувати транспортом

Може спричиняти запаморочення або втому. Бути обережними при керуванні транспортом або роботі з механізмами.

До першого використання: зберігати в холодильнику при 2–8 °C, подалі від морозильного відділення, в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Берегти від світла.

Після першого використання: зберігати при температурі до 30 °C або в холодильнику (2–8 °C). Використати протягом 30 днів. Тримати ковпачок закритим, коли не використовується.

Використані ручки утилізувати через 30 днів, навіть якщо в них залишається розчин.

30 місяців при належному зберіганні. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом.