Дексаметазон

Дексаметазон — потужний синтетичний кортикостероїд. Він зв’язується з глюкокортикоїдним рецептором і протягом годин або діб змінює експресію багатьох генів. Це зменшує запалення, а у вищих дозах пригнічує імунні відповіді. Тривалість ефекту залежить від шляху введення.

Механізм дії

• Ефекти, опосередковані рецептором: комплекс дексаметазону з рецептором регулює транскрипцію генів. Деякі ефекти з’являються швидко (менше розширення судин і підвищеної проникності капілярів, менше лейкоцитів надходить у запалену тканину), тоді як ефекти, опосередковані генами, розвиваються протягом годин або діб.
• Протизапальні сигнальні шляхи: дексаметазон інгібує фосфоліпазу A2, тому утворюється менше похідних арахідонової кислоти, а також інгібує NF-kappa B та інші запальні фактори транскрипції. Він посилює протизапальні гени, такі як інтерлейкін-10, та інгібує апоптоз і демаргінацію нейтрофілів.
• Залежність від дози: нижчі дози переважно протизапальні, вищі — імуносупресивні. Тривалі курси високих доз також активують мінералокортикоїдний рецептор, що підвищує рівень натрію та знижує рівень калію.
• В оці (Ozurdex): дексаметазон пригнічує запалення, інгібуючи набряк, відкладання фібрину, підвищену проникність капілярів і міграцію фагоцитів. Він інгібує експресію фактора росту ендотелію судин (VEGF) — цитокіну, рівень якого підвищений при макулярному набряку і який сильно підвищує судинну проникність, а також запобігає вивільненню простагландинів, деякі з яких опосередковують кістозний макулярний набряк.
• Гормональна дія: системні кортикостероїди можуть пригнічувати гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову вісь і підвищувати сприйнятливість до інфекцій.

Фармакокінетика

• Всмоктування (таблетки та ін’єкції): пероральна біодоступність становить близько 70–78 % у здорових добровольців, пікові концентрації досягаються приблизно через 2 години після прийому дози. Внутрішньом’язове всмоктування відбувається повільніше, ніж внутрішньовенне.
• Розподіл: близько 77 % зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном; значущого зв’язування з кортикостероїд-зв’язувальним білком немає. Об’єм розподілу становив близько 51 л після перорального прийому 1,5 мг і близько 96 л після внутрішньом’язового введення 3 мг.
• Метаболізм: дексаметазон гідроксилюється CYP3A4 до 6α- і 6β-гідроксидексаметазону та оборотно перетворюється на 11-дегідродексаметазон під дією 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 2 (а назад — під дією типу 1).
• Виведення: на відміну від більшості кортикостероїдів, менше 10 % виводиться із сечею. Кліренс становив близько 15,6 л/год після перорального прийому 1,5 мг і близько 9,9 л/год після внутрішньом’язового введення 3 мг. Період напіввиведення з плазми становить кілька годин: близько 4 годин для таблетки 20 мг, 6,6 години після 1,5 мг перорально і 4,2 години після 3 мг внутрішньом’язово.
• Очний імплантат (Ozurdex): системний вплив мінімальний. Після введення імплантата 700 мкг більшість значень у плазмі були нижчими за нижню межу кількісного визначення (0,05 нг/мл): 86 % у дослідженнях при оклюзії вен сітківки та 90 % у дослідженнях при діабетичному макулярному набряку. Найвище зареєстроване значення становило 0,102 нг/мл, а концентрації в плазмі не залежали від віку, маси тіла та статі. У 6-місячному дослідженні на мавпах концентрація в склистому тілі досягла піку 100 нг/мл на 42-й день і становила 5,57 нг/мл на 91-й день; дексаметазон усе ще визначався через 6 місяців, при цьому найвищі рівні були в сітківці, потім у райдужці, війковому тілі, склистому тілі та водянистій вологі, а найнижчі — в плазмі. У тканинах ока людини in vitro метаболіти не утворювалися. Полімерна матриця імплантата розкладається шляхом гідролізу до молочної та гліколевої кислот, потім до діоксиду вуглецю та води.

Дексаметазон застосовується у чотирьох групах препаратів із різними показаннями. Ozurdex і Neofordex мають централізовану реєстрацію в ЄС. Таблетки та ін’єкції мають національну реєстрацію й описані тут за іспанськими SmPC (AEMPS), тому їхні точні показання можуть відрізнятися між державами-членами.

Ozurdex (інтравітреальний імплантат 700 мкг)

Ozurdex показаний дорослим для лікування:

• Діабетичний макулярний набряк (ДМН): порушення зору внаслідок ДМН у пацієнтів із псевдофакією (які мають штучний кришталик) або тих, кого вважають такими, що недостатньо відповідають на терапію без кортикостероїдів чи не підходять для неї.
• Оклюзія вен сітківки: макулярний набряк після оклюзії гілки центральної вени сітківки (BRVO) або оклюзії центральної вени сітківки (CRVO).
• Увеїт: запалення заднього відрізка ока, що проявляється неінфекційним увеїтом.

Neofordex (таблетки 40 мг)

• Множинна мієлома: лікування симптоматичної множинної мієломи в дорослих у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Таблетки (1 мг, 4 мг і 8 мг; наприклад, Fortecortin)

Стани, що потребують протизапального та імуносупресивного лікування, зокрема:

• набряк мозку, вторинний щодо пухлин мозку, нейрохірургічних операцій або абсцесів мозку;
• тяжка гостра бронхіальна астма;
• початкове лікування тяжких гострих захворювань шкіри;
• початкове лікування автоімунних захворювань;
• активний ревматоїдний артрит;
• профілактика та лікування нудоти й блювання, спричинених цитостатичними препаратами, у складі протиблювотних схем;
• лише для таблеток 1 мг і 4 мг: COVID-19 у дорослих і підлітків (віком щонайменше 12 років і з масою тіла щонайменше 40 кг), яким потрібна додаткова киснева терапія.

Розчин для ін’єкцій (наприклад, Fortecortin 4 мг/мл і 40 мг/5 мл)

Внутрішньовенно або внутрішньом’язово, 4 мг/мл:

• набряк мозку, вторинний щодо пухлин мозку, черепно-мозкової травми, нейрохірургічних операцій, абсцесу мозку або бактеріального менінгіту;
• травматичний шок;
• тяжка гостра бронхіальна астма або астматичний статус;
• початкове парентеральне лікування поширених тяжких гострих захворювань шкіри, таких як еритродермія, пухирчатка звичайна або гостра екзема;
• початкове парентеральне лікування активних фаз колагенозів, таких як системний червоний вовчак, особливо вісцеральних форм;
• тяжкі інфекційні захворювання (наприклад, черевний тиф, бруцельоз, туберкульоз), лише як доповнення до відповідного протиінфекційного лікування;
• профілактика та лікування нудоти й блювання, спричинених цитостатичними препаратами та після операцій, у складі протиблювотних схем;
• короткострокове допоміжне лікування під час гострих епізодів або загострень ревматичних захворювань.

Внутрішньовенно або внутрішньом’язово, 40 мг/5 мл:

• набряк мозку, вторинний щодо пухлин мозку та черепно-мозкової травми;
• травматичний шок;
• анафілактичний шок, як лікування після першої ін’єкції адреналіну.

Інші шляхи введення, 4 мг/мл:

• Внутрішньовенно: COVID-19 у дорослих і підлітків (віком щонайменше 12 років і з масою тіла щонайменше 40 кг), яким потрібна додаткова киснева терапія.
• Внутрішньосуглобово: стійке запалення в одному або кількох суглобах після системного лікування хронічного запалення суглобів, активований остеоартроз і гострі форми періартропатії плеча.
• Інфільтрація (лише за обґрунтованої потреби): неінфекційний теносиновіт і бурсит, періартропатія та тендинопатія.

• Ozurdex: гіперчутливість до дексаметазону або будь-якої допоміжної речовини; активна або підозрювана інфекція ока чи навколишніх тканин, включно з більшістю вірусних захворювань рогівки та кон’юнктиви (активний епітеліальний кератит, спричинений вірусом простого герпесу, осповакцина, вітряна віспа), мікобактеріальні інфекції та грибкові захворювання; прогресуюча глаукома, яку неможливо адекватно контролювати лише лікарськими засобами; афакічні очі (без кришталика) з розривом задньої капсули кришталика; очі з інтраокулярною лінзою передньої камери, з лінзою, фіксованою до райдужки або транссклерально, та з розривом задньої капсули кришталика.
• Таблетки (Fortecortin): гіперчутливість до дексаметазону або будь-якої допоміжної речовини.
• Розчин для ін’єкцій (Fortecortin): гіперчутливість до дексаметазону або будь-якої допоміжної речовини. Внутрішньовенна ін’єкція протипоказана при системних інфекціях, якщо не проводиться специфічне протиінфекційне лікування. Внутрішньосуглобова ін’єкція протипоказана при інфекції в суглобі або дуже близько від нього, бактеріальному артриті, нестабільному суглобі, схильності до кровотеч (спонтанній або спричиненій антикоагулянтами), періартикулярній кальцифікації, аваскулярному остеонекрозі, розриві сухожилка та суглобі Шарко. Інфільтрація без додаткового лікування причини протипоказана за наявності інфекції в місці ін’єкції.
• Neofordex: протипоказання для цього препарату див. у SmPC.

Побічні ефекти залежать від форми. Імплантат Ozurdex діє локально; окрім головного болю та мігрені, системних небажаних реакцій на нього не виявлено. Таблетки, ін’єкції та Neofordex діють на весь організм, і їхні ефекти залежать від дози та тривалості лікування.

Ozurdex (інтравітреальний імплантат)

Найчастіше повідомляють про події, очікувані при офтальмологічному лікуванні стероїдами та при інтравітреальних ін’єкціях: підвищення внутрішньоочного тиску, утворення катаракти, крововилив у кон’юнктиву або склисте тіло. До менш частих, але серйозніших реакцій належать ендофтальміт, некротизуючий ретиніт, відшарування сітківки та розрив сітківки.

Дуже часті (≥1/10): підвищення внутрішньоочного тиску, катаракта, крововилив у кон’юнктиву.

Часті (≥1/100 до <1/10): головний біль, очна гіпертензія, субкапсулярна катаракта, крововилив у склисте тіло, зниження гостроти зору, порушення зору, відшарування склистого тіла, плаваючі помутніння в склистому тілі, помутніння склистого тіла, блефарит, біль в оці, фотопсія, набряк кон’юнктиви, гіперемія кон’юнктиви.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): мігрень, некротизуючий ретиніт, ендофтальміт, глаукома, відшарування сітківки, розрив сітківки, гіпотонія ока, запалення передньої камери, клітини та опалесценція у волозі передньої камери, незвичне відчуття в оці, свербіж повік, гіперемія склери, зміщення пристрою (міграція імплантата з набряком рогівки чи декомпенсацією рогівки або без них), ускладнення при введенні пристрою з пошкодженням тканин ока (неправильне розташування імплантата).

Багато реакцій з боку ока пов’язані з процедурою ін’єкції, і їхня частота зростає з кількістю курсів лікування. У 24-місячному спостережному дослідженні при макулярному набряку після оклюзії вен сітківки та при неінфекційному задньому увеїті пацієнти, які отримали понад 2 ін’єкції, частіше повідомляли про утворення катаракти (24,7 % проти 17,7 %), прогресування катаракти (32,0 % проти 13,1 %), крововилив у склисте тіло (6,0 % проти 2,0 %) та підвищення внутрішньоочного тиску (24,0 % проти 16,6 %), ніж ті, хто отримав 2 ін’єкції або менше.

Таблетки, ін’єкції та Neofordex (системне застосування)

У SmPC таблеток Fortecortin зазначено, що залежно від дози та тривалості лікування можуть виникати наведені нижче реакції. Їх перелічено за класами органів і систем без груп частоти, за винятком гикавки, для якої вказано частоту невідома.

• Кров і лімфатична система: помірний лейкоцитоз, лімфопенія, еозинопенія та поліцитемія.
• Ендокринна система: пригнічення функції надниркових залоз і синдром Кушинга (місяцеподібне обличчя, відкладання жиру навколо тулуба).
• Орган зору: глаукома, катаракта (зокрема із задніми субкапсулярними помутніннями), погіршення симптомів виразки рогівки, грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції очей, погіршення бактеріальних інфекцій рогівки, опущення повіки (птоз), розширення зіниці (мідріаз), набряк кон’юнктиви (хемоз), ятрогенна перфорація склери, хоріоретинопатія та нечіткість зору.
• Шлунок і кишечник: пептична виразка, шлунково-кишкова кровотеча, панкреатит і дискомфорт у шлунку.
• Загальні: уповільнене загоєння ран.
• Імунна система: реакції гіперчутливості (наприклад, висип) і тяжкі анафілактичні реакції, такі як аритмія, бронхоспазм, зниження або підвищення артеріального тиску, недостатність кровообігу та зупинка серця.
• Інфекції: маскування інфекцій; поява, погіршення або реактивація бактеріальних, вірусних, грибкових, паразитарних та опортуністичних інфекцій; активація стронгілоїдозу.
• Обмін речовин і харчування: затримка натрію з набряками, підвищене виведення калію (що може спричиняти аритмії), збільшення маси тіла, зниження толерантності до глюкози, цукровий діабет, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія та підвищення апетиту.
• М’язи, кістки та сполучна тканина: атрофія та слабкість м’язів, міопатія, порушення з боку сухожилків, тендиніт і розрив сухожилка, остеопороз (залежить від дози; може розвиватися навіть після коротких курсів), асептичний остеонекроз, затримка росту в дітей та епідуральний ліпоматоз. Надто швидке зниження дози після тривалого лікування може спричиняти біль у м’язах і суглобах.
• Нервова система: псевдопухлина мозку (особливо в дітей), а також перша поява або погіршення епілепсії (судоми).
• Психічні розлади: депресія, галюцинації, емоційна нестабільність, дратівливість, підвищена активність, психоз, манія, ейфорія, тривожність, порушення сну та суїцидальні думки.
• Репродуктивна система та молочна залоза: порушення секреції статевих гормонів (відсутність менструацій, надмірний ріст волосся та імпотенція).
• Шкіра: стероїдні акне, червоні розтяжки, атрофія шкіри, петехії, синці (екхімози), телеангіектазії, надмірний ріст волосся (гіпертрихоз), періоральний розацеаподібний дерматит і зміни пігментації шкіри.
• Судини: артеріальна гіпертензія, підвищений ризик атеросклерозу та тромбозу, васкуліт (зокрема як симптом відміни після тривалого лікування) і ламкість капілярів.
• Дихальна система (частота невідома): гикавка.

Neofordex приймають уранці, щоб звести безсоння до мінімуму. Власні переліки реакцій див. у SmPC Neofordex і в SmPC розчину для ін’єкцій.

• Ozurdex: дослідження взаємодій не проводилися. Системне всмоктування мінімальне, взаємодій не очікується.
• Системний дексаметазон (таблетки, ін’єкції, Neofordex): наведені нижче пункти взято з SmPC таблеток Fortecortin; звіряйтеся з SmPC використовуваного препарату.
• НПЗП (наприклад, індометацин і саліцилати): підвищений ризик виразки та кровотечі в шлунково-кишковому тракті.
• Пероральні протидіабетичні препарати та інсулін: глюкозознижувальний ефект може слабшати.
• Індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, примідон): можуть послаблювати дію кортикостероїдів.
• Інгібітори CYP3A (кетоконазол, ітраконазол та препарати, що містять кобіцистат): очікується підвищення ризику системних побічних ефектів. Комбінації слід уникати, якщо користь не перевищує цей ризик; у такому разі за пацієнтами спостерігають для виявлення системних реакцій на кортикостероїди.
• Ефедрин: може прискорювати метаболізм глюкокортикоїдів і тим самим знижувати їхню ефективність.
• Кумаринові антикоагулянти: антикоагулянтний ефект може слабшати або посилюватися, тому може знадобитися корекція дози антикоагулянта.
• Естрогени (наприклад, у контрацептивах): можуть подовжувати період напіввиведення глюкокортикоїдів і тим самим посилювати їхній клінічний ефект.
• Атропін та інші антихолінергічні препарати: внутрішньоочний тиск може підвищуватися під час лікування.
• Серцеві глікозиди: їхня дія може посилюватися при дефіциті калію.
• Салуретики (діуретики) та проносні: при застосуванні з дексаметазоном можуть ще більше збільшувати виведення калію.
• Празиквантел: глюкокортикоїди можуть знижувати його концентрацію в крові.
• Інгібітори АПФ: підвищений ризик змін показників аналізу крові.
• Хлорохін, гідроксихлорохін і мефлохін: підвищений ризик міопатії та кардіоміопатії.
• Імунодепресанти: підвищена сприйнятливість до інфекцій і можливе погіршення або перша поява латентних інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, паразитарних та опортуністичних). У разі поєднання з циклоспорином концентрація циклоспорину в крові може підвищуватися, що пов’язано з високим ризиком судом головного мозку.
• Недеполяризуючі міорелаксанти (рокуроній, векуроній): м’язове розслаблення може бути подовженим.
• Протирелін: глюкокортикоїди можуть зменшувати підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ).
• Фторхінолони: підвищений ризик порушень з боку сухожилків.
• Соматропін (гормон росту): його дія може слабшати при тривалому лікуванні кортикостероїдами.
• Антациди (гідроксид магнію, гідроксид алюмінію): можуть знижувати всмоктування глюкокортикоїдів і тим самим ефективність дексаметазону, тому дози слід приймати з інтервалом 2 години.
• Вакцини: особливої уваги потребує період за 8 тижнів до і протягом 2 тижнів після вакцинації живими вакцинами, а відповідь на інактивовані вакцини при високих дозах може бути слабшою (див. «Особливі застереження»).
• Лабораторні тести: результати імуноопосередкованих тестів, наприклад алергічних проб, можуть бути пригніченими.
• Алкоголь та їжа: уникати алкоголю. Таблетки приймають під час їди або після неї, що зменшує подразнення шлунка.

Дозування різниться для кожної форми. Системне лікування починає й контролює лікар. Лікування Neofordex повинні починати й контролювати лікарі, які мають досвід ведення множинної мієломи. Ozurdex має вводити кваліфікований офтальмолог, який має досвід інтравітреальних ін’єкцій.

Інтравітреальний імплантат Ozurdex

• Доза: один імплантат 700 мкг у склисте тіло ураженого ока. Одночасне лікування обох очей не рекомендується.
• Діабетичний макулярний набряк: пацієнтів, у яких була початкова відповідь і які можуть отримати користь від повторного лікування без значного ризику, можна лікувати повторно приблизно через 6 місяців, якщо зір погіршується та/або товщина сітківки збільшується через рецидивний або наростаючий набряк. Досвіду щодо ефективності та безпеки при застосуванні понад 7 імплантатів немає.
• Оклюзія вен сітківки та увеїт: повторні дози можна розглядати, якщо за відповіддю настає втрата гостроти зору і лікар вважає, що повторне лікування може принести пацієнтові користь без значного ризику. Пацієнтів, у яких поліпшений зір зберігається, повторно лікувати не слід, так само як і пацієнтів, у яких зір погіршується попри Ozurdex. Інформації щодо інтервалів, коротших за 6 місяців, дуже мало.
• Після ін’єкції: за пацієнтами спостерігають, щоб можна було рано розпочати лікування інфекції або підвищеного внутрішньоочного тиску.
• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна. Порушення функції нирок і печінки: не вивчалося, але особливих заходів не потрібно.
• Діти: застосування при діабетичному макулярному набряку чи оклюзії вен сітківки нерелевантне. Безпеку та ефективність при увеїті не встановлено.
• Процедура: Ozurdex — імплантат одноразового застосування в аплікаторі, лише для інтравітреального введення; кожен аплікатор призначений для одного ока. Ін’єкцію виконують у контрольованих асептичних умовах (стерильні рукавички, серветка та повікорозширювач). Пацієнт щодня закапує антимікробні краплі широкого спектра протягом 3 днів до і після кожної ін’єкції. Шкіру навколо ока, повіку та поверхню ока дезінфікують (наприклад, 5 % повідон-йодом) і проводять адекватну місцеву анестезію. Після розкриття фольгованого пакета аплікатор використовують негайно. Положення імплантата підтверджують одразу після введення непрямою офтальмоскопією, а антимікробні краплі продовжують застосовувати після ін’єкції.

Таблетки Neofordex 40 мг (множинна мієлома)

• Доза: доза та частота залежать від протоколу лікування та препаратів, з якими його поєднують. Neofordex дотримується вказівок щодо дексаметазону в SmPC супутнього лікування; якщо їх немає, використовують місцеві чи міжнародні протоколи, а лікар обирає дозу відповідно до стану пацієнта та статусу захворювання. Звична доза дексаметазону — 40 мг один раз у кожний день застосування.
• Завершення лікування: дозу знижують поступово до повного припинення.
• Пропущена доза: прийняти таблетку одразу, якщо запізнення становить менше 12 годин. Якщо запізнення понад 12 годин, прийняти наступну таблетку у звичний час. Ніколи не приймати подвійну дозу.
• Пацієнти літнього віку або ослаблені пацієнти: якщо дозу потрібно знизити, можна призначити інший препарат із нижчою дозою дексаметазону.
• Порушення функції печінки: відповідний контроль і обережний підбір дози, оскільки даних немає. Порушення функції нирок: відповідний контроль.
• Діти: застосування при множинній мієломі нерелевантне.
• Прийом таблетки: усередину, переважно вранці, щоб звести безсоння до мінімуму. Зберігати таблетки в блістері до використання; окремі таблетки в неушкодженій упаковці можна відокремлювати по перфорації, наприклад для засобів, що допомагають дотримуватися режиму прийому.

Таблетки дексаметазону (1 мг, 4 мг і 8 мг; наприклад, Fortecortin)

• Загальне правило: доза залежить від виду й тяжкості захворювання та від відповіді пацієнта. Початкові дози зазвичай високі, а при тяжкому гострому захворюванні вищі, ніж при хронічному. Доза має бути достатньо високою, а лікування достатньо тривалим, щоб воно діяло, при цьому найменшу дозу зберігають якомога коротший час. Дозу знижують поступово, і якщо після початкового курсу потрібне підтримувальне лікування, можна розглянути преднізон або преднізолон, оскільки вони менше пригнічують кору надниркових залоз. При гіпотиреозі чи цирозі печінки можуть бути достатніми нижчі дози.
• Набряк мозку: 16–24 мг (до 48 мг) на добу, розділені на 3–4 (до 6) прийомів, протягом 4–8 днів. Під час променевої терапії та при консервативному лікуванні неоперабельних пухлин мозку можуть знадобитися низькі підтримувальні дози.
• Тяжка гостра бронхіальна астма: дорослим 8–20 мг, з повторними дозами по 8 мг кожні 4 години.
• Тяжке гостре захворювання шкіри: 8–40 мг на добу, у деяких випадках до 100 мг залежно від виду й поширеності захворювання, потім дози, що зменшуються.
• Автоімунне захворювання в активній фазі: наприклад, системний червоний вовчак, 6–16 мг на добу.
• Активний ревматоїдний артрит: швидко руйнівні форми 12–16 мг на добу; позасуглобові прояви 6–12 мг на добу.
• Нудота та блювання при цитостатичному лікуванні (у складі протиблювотних схем): 10–20 мг перед хіміотерапією, потім по 4–8 мг два–три рази на добу протягом 1–3 днів (помірно еметогенна хіміотерапія) або, за потреби, до 6 днів загалом (високоеметогенна хіміотерапія).
• COVID-19 (лише таблетки 1 мг і 4 мг): дорослим 6 мг усередину один раз на добу до 10 днів. Підліткам віком від 12 років: 6 мг один раз на добу до 10 днів.
• Діти: тяжка гостра бронхіальна астма 0,15–0,3 мг/кг, потім 0,3 мг/кг кожні 4–6 годин.
• Особи літнього віку, порушення функції нирок або печінки: корекція дози не потрібна.
• Прийом таблеток: під час їди або після неї, запиваючи достатньою кількістю рідини. Усю добову дозу, за можливості, приймають один раз уранці, але пацієнтам, яким потрібні високі дози, для повного ефекту часто потрібно кілька прийомів на добу.

Розчин дексаметазону для ін’єкцій (наприклад, Fortecortin 4 мг/мл і 40 мг/5 мл)

• Загальне правило: лікування зазвичай починають із високих доз у вигляді внутрішньовенної або внутрішньом’язової ін’єкції в невідкладній ситуації. Початкову дозу продовжують кілька днів, потім поступово знижують або замінюють необхідною підтримувальною дозою, яку згодом можна давати усередину. Потреби різняться, тому дозу підбирають індивідуально з урахуванням захворювання та відповіді пацієнта. Наведені нижче дози виражено в перерахунку на дексаметазону фосфат.
• Набряк мозку: спочатку 8 мг внутрішньовенно, потім по 4 мг кожні 6 годин внутрішньом’язово, доки не зникнуть симптоми набряку. Відповідь зазвичай настає протягом 12–24 годин; дозу можна знизити через 2–4 дні та поступово скасувати протягом 5–7 днів.
• Абсцес мозку: 4–8 мг на добу, за 4–6 введень на добу, при тривалому лікуванні з поступовим зниженням.
• Бактеріальний менінгіт: 0,15 мг/кг перед першою дозою антибіотика, далі чотири рази на добу протягом перших днів лікування.
• Травматичний шок: розпочати з 40–100 мг внутрішньовенно. Повторити через 12 годин або вводити по 16–40 мг кожні 6 годин протягом 2–3 днів.
• Анафілактичний шок: після внутрішньовенного введення адреналіну — 100 мг внутрішньовенно; ін’єкції може знадобитися повторювати. Далі застосовують плазмозамінні розчини та допоміжну вентиляцію легень.
• Тяжка гостра бронхіальна астма та астматичний статус: 8–20 мг внутрішньовенно якомога швидше; за потреби повторювати по 8 мг кожні 4 години. Можна додати амінофілін і секретолітичні препарати.
• Тяжкі гострі захворювання шкіри та колагенози: 0,5–9 мг на добу внутрішньовенно або внутрішньом’язово, з корекцією за відповіддю.
• Тяжкі інфекційні захворювання: 4–20 мг внутрішньовенно. Дози при інших показаннях (нудота та блювання, ревматичне захворювання, COVID-19, внутрішньосуглобова ін’єкція та інфільтрація) див. у SmPC.

Очний імплантат: ризики, пов’язані з ін’єкцією

Інтравітреальні ін’єкції, зокрема з Ozurdex, можуть супроводжуватися ендофтальмітом, внутрішньоочним запаленням, підвищенням внутрішньоочного тиску та відшаруванням сітківки, тому завжди потрібна належна асептична техніка. Після ін’єкції спостереження може включати перевірку перфузії диска зорового нерва одразу після введення, тонометрію протягом 30 хвилин і біомікроскопію через 2–7 днів. Пацієнтів необхідно попередити, що про симптоми ендофтальміту або перелічених вище подій, наприклад про біль в оці чи нечіткість зору, слід повідомляти без зволікання.

Очний імплантат: міграція

У пацієнтів із розривом задньої капсули (наприклад, після операції з приводу катаракти) та/або отвором у райдужці, що сполучається з порожниною склистого тіла (наприклад, після іридектомії), з вітректомією в анамнезі або без неї, існує ризик міграції імплантата в передню камеру. Це може спричинити набряк або декомпенсацію рогівки і, якщо зберігається, може призвести до потреби в пересадці рогівки. У таких пацієнтів Ozurdex застосовують з обережністю, лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику й за ретельного спостереження.

Очний імплантат: катаракта, внутрішньоочний тиск та інфекція

• Катаракта: кортикостероїди, включно з Ozurdex, можуть спричиняти катаракту (зокрема задню субкапсулярну). У 3-річних дослідженнях при діабетичному макулярному набряку 59 % пацієнтів із власним кришталиком у лікованому оці перенесли операцію з приводу катаракти. Після першої ін’єкції катаракта, схоже, виникає частіше при неінфекційному увеїті, ніж після оклюзії вен сітківки. У дослідженнях при оклюзії вен сітківки про катаракту повідомляли частіше після другої ін’єкції; операція з приводу катаракти знадобилася 1 пацієнту з 368 під час першого курсу лікування та 3 пацієнтам із 302 — під час другого. У дослідженні при увеїті 1 пацієнту з 62 із власним кришталиком провели операцію після одноразової ін’єкції.
• Внутрішньоочний тиск: тиск може підвищуватися, зазвичай це піддається контролю препаратами, що знижують тиск. Серед пацієнтів із підвищенням щонайменше на 10 мм рт. ст. у більшості воно відзначалося через 45–60 днів після ін’єкції, тому тиск необхідно регулярно перевіряти незалежно від вихідного значення. У пацієнтів молодше 45 років із макулярним набряком після оклюзії вен сітківки або з неінфекційним увеїтом підвищення більш імовірне.
• Глаукома та інфекція: кортикостероїди можуть спричиняти стероїдну глаукому та вторинні інфекції ока.
• Вірусна інфекція: кортикостероїди застосовують з обережністю в пацієнтів із вірусною інфекцією ока в анамнезі, наприклад простим герпесом, і не застосовують при активному герпесі ока, спричиненому вірусом простого герпесу.

Очний імплантат: кровотеча та інші запобіжні заходи

• Крововилив у кон’юнктиву частіше трапляється при неінфекційному увеїті; він може бути пов’язаний з ін’єкцією або із супутніми кортикостероїдами чи НПЗП, не потребує лікування й минає самостійно.
• Антикоагулянти або антиагреганти: Ozurdex застосовують з обережністю. При діабетичному макулярному набряку крововилив у склисте тіло частіше відзначали в пацієнтів, які отримували антикоагулянти (11 %), ніж у тих, хто їх не отримував (6 %).
• Обидва ока: безпеку й ефективність одночасного лікування обох очей не вивчали, тому воно не рекомендується.
• Ішемія сітківки: Ozurdex не вивчали при макулярному набряку після оклюзії вен сітківки зі значною ішемією сітківки, тому в таких випадках він не рекомендується.
• Цукровий діабет 1 типу: вивчено мало пацієнтів, і їхня відповідь значущо не відрізнялася від відповіді пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.
• Порушення зору: нечіткість зору чи інше порушення зору при застосуванні кортикостероїдів має спонукати до пошуку причин, таких як катаракта, глаукома або центральна серозна хоріоретинопатія.

Таблетки, ін’єкції та Neofordex: загальні запобіжні заходи

Наведені нижче пункти взято з SmPC таблеток Fortecortin, за винятком пунктів про Neofordex та ін’єкції.

• Пригнічення функції надниркових залоз: залежно від дози та тривалості лікування надниркова недостатність, спричинена глюкокортикоїдами, може зберігатися місяцями після закінчення лікування, а в окремих випадках — до року. Повільне зниження дози при плановому скасуванні зводить до мінімуму гостру надниркову недостатність, тому після тривалого лікування дозу знижують поступово, за потреби контролюючи функцію надниркових залоз.
• Припинення тривалого лікування: коли тривале лікування глюкокортикоїдами закінчується або його необхідно перервати, існує ризик рецидиву чи погіршення основного захворювання, гострої надниркової недостатності та синдрому відміни кортизону.
• Найменша доза, найкоротший термін: доза має бути достатньо високою, а курс достатньо тривалим, щоб лікування діяло, але мінімальну ефективну дозу зберігають якомога коротший час.
• Фізичний стрес: в особливих ситуаціях фізичного стресу під час лікування (наприклад, гарячкове захворювання, травми, операції чи пологи) добову дозу може знадобитися тимчасово збільшити.
• Інфекції: через імуносупресію лікування може підвищувати ризик бактеріальних, вірусних, грибкових, паразитарних та опортуністичних інфекцій. Симптоми наявної чи такої, що розвивається, інфекції можуть бути замаскованими, що ускладнює діагностику, а латентні інфекції, включно з туберкульозом і гепатитом B, можуть реактивуватися. Особлива обережність потрібна при гострих і хронічних бактеріальних інфекціях (застосовують специфічне антибактеріальне лікування, а пацієнтів із туберкульозом в анамнезі лікують лише під захистом протитуберкульозних препаратів), лімфадені після вакцинації БЦЖ, позитивному поверхневому антигені гепатиту B і хронічному гепатиті, гострих вірусних інфекціях (наприклад, гепатит B, вітряна віспа та оперізувальний герпес), простому герпесі, поліомієліті, герпетичному кератиті та кору. При паразитарних інфекціях і системних грибкових інфекціях (наприклад, нематоди та амебна інфекція) одночасно проводять протигрибкове та протипаразитарне лікування. У пацієнтів із відомою чи підозрюваною тяжкою інвазією Strongyloides глюкокортикоїди можуть спричиняти її активацію та поширення.
• Вітряна віспа та кір: рекомендується особлива обережність в імунодепресивних пацієнтів і в пацієнтів, які не хворіли на кір чи вітряну віспу та контактують із хворим. У людей, які отримують глюкокортикоїди, ці захворювання можуть мати особливо тяжкий перебіг.
• Вакцини: особливої уваги потребує період за 8 тижнів до і протягом 2 тижнів після профілактичної вакцинації живими вакцинами. Інактивовані вакцини, як правило, можна вводити, але імунна відповідь, а отже й результат вакцинації, при високих дозах глюкокортикоїдів може бути слабшою.
• Наявне лікування кортикостероїдами: системні кортикостероїди не скасовують у пацієнтів, які вже приймають їх усередину з інших причин (наприклад, при хронічному обструктивному захворюванні легень), але не потребують додаткового кисню.
• Порушення функції печінки та нирок (Neofordex): здійснювати відповідний контроль і підбирати дозу обережно.
• Шляхи введення ін’єкцій: внутрішньовенної ін’єкції уникають при системній інфекції, якщо не проводиться специфічне протиінфекційне лікування, а внутрішньосуглобова ін’єкція та інфільтрація проводяться з урахуванням викладених вище протипоказань.

Таблетки, ін’єкції та Neofordex: стани, що потребують особливої обережності

SmPC таблеток Fortecortin вимагає особливої уваги при тяжкій серцевій недостатності та за перелічених нижче станів.

• Пептична виразка: одночасно рекомендуються противиразкові препарати.
• Остеопороз: залежно від тривалості та дози лікування очікується негативний вплив на обмін кальцію. Рекомендуються кальцій і, за потреби, вітамін D; за наявного остеопорозу слід розглянути додаткове лікування; при тяжкому остеопорозі дексаметазон розглядають лише за показань, що загрожують життю, або на короткі терміни.
• Важко контрольована артеріальна гіпертензія: комбіноване антигіпертензивне лікування з регулярним контролем.
• Важко контрольований цукровий діабет: клінічне спостереження та корекція протидіабетичного лікування.
• Психічне захворювання, включно з ризиком суїциду (зокрема в анамнезі): рекомендується неврологічне та психіатричне спостереження.
• Глаукома (відкритокутова або закритокутова), виразки чи ушкодження рогівки: ретельне офтальмологічне спостереження та відповідне лікування.
• Ризик перфорації кишечника: дексаметазон призначають лише за суворої потреби та за належного спостереження при тяжкому виразковому коліті з ризиком перфорації без подразнення очеревини, при дивертикуліті та за наявності кишкового анастомозу (одразу після операції). У пацієнтів, які отримують глюкокортикоїди у високих дозах, ознаки подразнення очеревини після перфорації шлунково-кишкового тракту можуть бути відсутніми.
• Фторхінолони: разом із кортикостероїдами вони підвищують ризик порушень з боку сухожилків, тендиніту та розриву сухожилка.
• Міастенія гравіс: наявна міастенія гравіс може на початку лікування посилитися.

Таблетки, ін’єкції та Neofordex: спостереження, пацієнти літнього віку та діти

• Алергічні реакції: можуть виникати тяжкі анафілактичні реакції.
• Високі дози: потребують достатнього прийому препаратів калію та дієти з низьким вмістом натрію під контролем калію в плазмі. Високі дози дексаметазону можуть спричиняти сповільнення серцевого ритму (брадикардію).
• Синдром лізису пухлини: про нього повідомляли в післяреєстраційному періоді в пацієнтів із гематологічними злоякісними захворюваннями, які приймали дексаметазон окремо або з хіміотерапією. Пацієнтів із високим ризиком, наприклад із високою швидкістю росту пухлини, великою пухлинною масою та високою чутливістю до цитотоксичних препаратів, ретельно спостерігають і забезпечують відповідними запобіжними заходами.
• Тривале лікування: потребує регулярного медичного спостереження, включно з оглядом очей кожні 3 місяці.
• Порушення зору: системні та місцеві кортикостероїди можуть його спричиняти. Пацієнту з нечіткістю зору чи іншими зоровими симптомами слід звернутися до офтальмолога для виявлення причин, таких як катаракта, глаукома або рідкісні захворювання, наприклад центральна серозна хоріоретинопатія, про яку повідомляли після системних і місцевих кортикостероїдів.
• Пацієнти літнього віку: через високий ризик остеопорозу дексаметазон призначають лише після суворої оцінки користі та ризику.
• Діти: застосування в період росту потребує суворої оцінки користі та ризику (див. вплив на ріст у розділі «Побічні ефекти»). При тривалому лікуванні воно має бути переривчастим або через день. Наявні дані вказують на несприятливі довгострокові ефекти щодо нейророзвитку після раннього лікування (менше 96 годин) недоношених дітей із хронічним захворюванням легень.
• Допінг-контроль: препарат може дати позитивний результат допінг-тесту.

Лактоза

Таблетки Fortecortin містять лактозу (44 мг у таблетках 1 мг і 4 мг, 88 мг у таблетці 8 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: у дослідженнях на тваринах після місцевого офтальмологічного застосування дексаметазону виявлено тератогенні ефекти. Адекватних даних щодо застосування інтравітреального дексаметазону у вагітних жінок немає. Тривале системне лікування глюкокортикоїдами під час вагітності підвищує ризик затримки внутрішньоутробного росту та надниркової недостатності в новонародженого. Ozurdex не рекомендується під час вагітності, якщо потенційна користь не виправдовує потенційного ризику для плода, а вагітність слід обговорити з лікарем, який призначає лікування, до застосування будь-якої системної форми.
• Грудне вигодовування: дексаметазон виділяється з грудним молоком. Через шлях введення та дуже низькі системні рівні впливу очного імплантата на дитину не очікується, але Ozurdex не рекомендується під час грудного вигодовування, якщо це не є явно необхідним.
• Фертильність: даних щодо фертильності немає.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ozurdex може мати помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Після ін’єкції зір може тимчасово знижуватися, і пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки він не відновиться.

• Ozurdex: особливих умов зберігання не потрібно. Аплікатор постачається в запаяному фольгованому пакеті з осушувачем і використовується негайно після розкриття пакета.
• Fortecortin, таблетки 1 мг: зберігати за температури нижче 30 °C. Fortecortin, таблетки 4 мг і 8 мг: особливих умов зберігання не потрібно.
• Fortecortin, розчин для ін’єкцій: не зберігати за температури вище 25 °C. Ампули зберігати у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла.
• Neofordex: зберігати таблетки в блістері до використання. Додаткові рекомендації щодо зберігання див. у SmPC.

• Ozurdex: 3 роки.
• Fortecortin, таблетки 1 мг: 5 років. Fortecortin, таблетки 4 мг і 8 мг: 3 роки.
• Для інших препаратів термін придатності вказано на упаковці та в SmPC.

Лише за рецептом (Rx). Ozurdex має вводити кваліфікований офтальмолог, який має досвід інтравітреальних ін’єкцій; він постачається до лікарні або клініки, де його вводять. Лікування Neofordex починають і контролюють лікарі, які мають досвід ведення множинної мієломи. Таблетки дексаметазону, включно з Neofordex, приймають удома, і вони постачаються пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом. Розчин дексаметазону для ін’єкцій вводять медичні працівники, і він постачається до лікарні або клініки, де його вводять.