Адалімумаб

Adalimumab — повністю людське моноклональне антитіло IgG1, що зв’язується з високою специфічністю та афінністю з фактором некрозу пухлин альфа (TNF-α), нейтралізуючи його біологічну функцію. TNF-α — це плейотропний цитокін, який керує хронічним запальним каскадом при захворюваннях від ревматоїдного артриту до запальних захворювань кишечника, псоріазу та гнійного гідраденіту. Adalimumab не зв’язується з лімфотоксином (TNF-β).

Механізм дії

• Нейтралізація TNF-α: adalimumab зв’язується як з розчинним, так і з трансмембранним TNF-α з пікомолярною афінністю, запобігаючи взаємодії з рецепторами клітинної поверхні p55 (TNFR1) і p75 (TNFR2) та блокуючи активацію подальшого NF-κB та MAPK.
• Цитолітичний ефект на TNF-несучі клітини: in vitro, у присутності комплементу, adalimumab може лізувати клітини, що експресують трансмембранний TNF-α — це актуально для його ефекту при запальних захворюваннях кишечника, де мембранозв’язаний TNF на імунних клітинах власної пластинки слизової є ключовим фактором.
• Подальші біомаркерні ефекти: у пролікованих пацієнтів рівні C-реактивного білка (CRP), швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), інтерлейкін-6 (IL-6) та матриксні металопротеїнази (MMP-1, MMP-3) знижуються; експресія лейкоцитарних молекул адгезії (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1) зменшується (IC50 1–2 × 10⁻¹⁰ M).
• Тканинні ефекти: у псоріатичних бляшках adalimumab зменшує товщину епідермісу та інфільтрацію дерми запальними клітинами; при ревматоїдному артриті уповільнює або зупиняє рентгенологічне прогресування ураження суглобів.

Фармакокінетика

• Абсорбція: підшкірна біодоступність приблизно 64 %; пікова концентрація в сироватці 4,7 ± 1,6 мкг/мл приблизно через 131 годину (~5,5 дня) після однієї дози 40 мг SC у здорових дорослих.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані 4,7–6,0 л (переважно судинний компартмент для IgG).
• Метаболізм: катаболізується до пептидів та амінокислот ретикулоендотеліальною системою; немає кліренсу, опосередкованого CYP або транспортерами.
• Період напіввиведення: середній термінальний період напіввиведення приблизно 2 тижні (діапазон 10–20 днів).
• Кліренс: системний кліренс приблизно 12 мл/год; кліренс підвищується у пацієнтів, у яких розвиваються антитіла до препарату (ADA), і знижується при супутньому застосуванні метотрексату.
• Імуногенність: утворення анти-adalimumab антитіл добре задокументовано, при цьому показники нижчі у пацієнтів на супутньому метотрексаті — обґрунтування комбінованої терапії при ревматоїдному артриті.

Затверджені показання, з регіональними варіаціями, включають:

• Ревматоїдний артрит (РА) — помірно до тяжкої активної форми, як монотерапія або з метотрексатом чи іншими небіологічними БПЗХП.
• Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА) — поліартикулярний, у пацієнтів віком ≥ 2 років.
• Псоріатичний артрит (ПсА) у дорослих.
• Анкілозуючий спондиліт (АС) у дорослих.
• Хвороба Крона — помірно до тяжкої активної форми, у дорослих та педіатричних пацієнтів віком ≥ 6 років.
• Виразковий коліт (ВК) — помірно до тяжкої активної форми, у дорослих.
• Бляшковий псоріаз — помірний до тяжкого у дорослих кандидатів на системну терапію або фототерапію.
• Гнійний гідраденіт (ГГ) — помірний до тяжкого у дорослих та підлітків від 12 років.
• Неінфекційний проміжний, задній та паневеїт у дорослих та педіатричних пацієнтів віком ≥ 2 років.

Застосування поза показаннями: гангренозна піодермія, саркоїдоз, хвороба Бехчета та окремі рефрактерні запальні стани.

• Гіперчутливість до adalimumab або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Активний туберкульоз або інша тяжка активна інфекція (включно з сепсисом та опортуністичними інфекціями).
• Помірна до тяжкої серцева недостатність (NYHA клас III/IV).

Дуже часті (≥ 1/10): реакції в місці ін’єкції (біль, еритема, свербіж, набряк), інфекції верхніх дихальних шляхів, головний біль.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): інфекції нижніх дихальних шляхів (включно з бронхітом, пневмонією), інфекція сечовивідних шляхів, простий герпес, оперізувальний герпес, лейкопенія, анемія, реакції гіперчутливості, порушення настрою, біль у животі, нудота, підвищення трансаміназ, висип, свербіж, випадіння волосся, скелетно-м’язовий біль, втома.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): опортуністичні інфекції (реактивація туберкульозу, інвазивні грибкові інфекції, лістеріоз, легіонельоз), демієлінізуюче захворювання ЦНС (синдроми, подібні до розсіяного склерозу, оптичний неврит), вовчакоподібний синдром, псоріаз (парадоксальна індукція), реактивація гепатиту B.

Рідкісні до дуже рідкісних: лімфома (особливо гепатоспленічна Т-клітинна лімфома у молодих чоловіків з ЗЗК на комбінованій терапії TNF + тіопурин), інші злоякісні новоутворення, тяжка серцева недостатність, синдром Стівенса–Джонсона, анафілаксія, панцитопенія, васкуліт.

Попередження в чорній рамці (FDA): серйозні інфекції (включно з ТБ, бактеріальним сепсисом, інвазивними грибковими, опортуністичними інфекціями) та злоякісні новоутворення (включно з лімфомою у дітей та підлітків).

• Інші біологічні БПЗХП та інгібітори JAK (анакінра, абатацепт, ритуксимаб, тоцилізумаб, сарилумаб, JAKi): комбінація протипоказана або наполегливо не рекомендована через адитивну імуносупресію та ризик інфекції.
• Живі вакцини: протипоказані під час терапії adalimumab; завершити живі щеплення (MMR, жовта лихоманка, вітряна віспа, БЦЖ, оральна поліо) до початку, де це можливо.
• Метотрексат: фармакокінетика — метотрексат знижує кліренс і імуногенність adalimumab; клінічне поєднання є стандартом лікування при РА.
• Анакінра та абатацепт: підвищений ризик серйозної інфекції — уникати.
• Новонароджені від матерів на adalimumab: уникати живих вакцин принаймні 5 місяців після народження через плацентарну передачу IgG.
• Без клінічно значущих взаємодій з малими молекулами через CYP, хоча пригнічення TNF-α теоретично може нормалізувати експресію ферментів CYP, пригнічену хронічним запаленням, тимчасово впливаючи на субстрати з вузьким терапевтичним індексом (варфарин, циклоспорин, теофілін).

Adalimumab вводиться підшкірно в живіт або передню частину стегна. Чергуйте місця ін’єкцій; уникайте шкіри, яка чутлива, з синцями, червона або тверда.

Ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт

• Дорослі: 40 мг кожні 2 тижні. При РА без метотрексату деяким пацієнтам може допомогти 40 мг щотижня.

Ювенільний ідіопатичний артрит (поліартикулярний)

• Дозування за масою тіла кожні 2 тижні:
  • 10–14 кг: 10 мг
  • 15–29 кг: 20 мг
  • ≥ 30 кг: 40 мг

Хвороба Крона та виразковий коліт (дорослі)

• Індукція: 160 мг у день 1 (як чотири ін’єкції по 40 мг за один день або дві ін’єкції на день протягом двох послідовних днів), потім 80 мг у день 15.
• Підтримка (починаючи з дня 29): 40 мг кожні 2 тижні; деяким пацієнтам потрібно 40 мг щотижня.

Педіатрична хвороба Крона (≥ 6 років)

• 17 до < 40 кг: індукція 80 мг день 1, потім 40 мг день 15; підтримка 20 мг кожні 2 тижні.
• ≥ 40 кг: індукція 160 мг день 1, потім 80 мг день 15; підтримка 40 мг кожні 2 тижні.

Бляшковий псоріаз

• Дорослі: початкова 80 мг, потім 40 мг кожні 2 тижні починаючи через тиждень після початкової дози.

Гнійний гідраденіт

• Дорослі: 160 мг день 1, 80 мг день 15, потім 40 мг щотижня (або 80 мг кожні 2 тижні) починаючи з дня 29.
• Підлітки 12–17 років і ≥ 30 кг: дозування за ваговими діапазонами згідно з поточним маркуванням.

Увеїт

• Дорослі: 80 мг навантажувальна доза, потім 40 мг кожні 2 тижні починаючи через тиждень.
• Педіатричні ≥ 2 років: дозування за ваговими діапазонами.

Порушення функції нирок/печінки

Спеціальна корекція дози не потрібна; формально не вивчено при тяжких порушеннях органів.

Пропущена доза

Ввести, як тільки згадаєте, потім відновити звичайний графік від наступної запланованої дози (а не від перенесеної).

Скринінг на туберкульоз та гепатит B

Проводити скринінг на латентний туберкульоз (IGRA або туберкуліновий шкірний тест плюс рентгенографію грудної клітки) та гепатит B (HBsAg, anti-HBc) перед початком. Лікувати латентний ТБ до або одночасно з adalimumab. Контролювати носіїв HBV протягом терапії та кілька місяців після припинення.

Спостереження за інфекціями

Утримуватися від adalimumab під час тяжких активних інфекцій. Консультувати пацієнтів повідомляти про лихоманку, нездужання, втрату ваги, постійний кашель або незвичайні симптоми. Підвищена пильність у пацієнтів з регіонів, ендемічних для туберкульозу, гістоплазмозу, кокцидіоїдомікозу або стронгілоїдозу.

Злоякісні новоутворення

Ризик лімфоми та інших злоякісних новоутворень, особливо у пацієнтів із ЗЗК на супутніх тіопуринах (гепатоспленічна Т-клітинна лімфома у молодих чоловіків) та у пацієнтів із тривалим псоріазом, лікованим PUVA. Рекомендовані періодичні шкірні обстеження.

Серцева недостатність

Уникати при серцевій недостатності NYHA класу III/IV; застосовувати обережно при легших формах із ретельним моніторингом.

Неврологічні події

Припинити, якщо розвивається демієлінізуюче захворювання або нові неврологічні ознаки.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: adalimumab проникає через плаценту в третьому триместрі. Застосовувати, коли явно потрібно; розглянути припинення в пізній вагітності, якщо активність захворювання дозволяє. Новонароджені, експоновані in utero, повинні уникати живих вакцин принаймні 5 місяців.
• Грудне вигодовування: невеликі кількості виділяються з молоком; мінімальна абсорбція у немовлят (розщеплюється в кишечнику). Зазвичай вважається сумісним.

Імуногенність та супутній метотрексат

Розвиток ADA знижує ефективність та збільшує частоту реакцій у місці ін’єкції. При РА супутнє введення метотрексату знижує частоту ADA і є стандартом лікування.

Навчання самостійній ін’єкції

Навчайте пацієнтів або осіб, які доглядають, користуванню як попередньо заповненим шприцом, так і шприц-ручкою. Перевіряйте правильну техніку на наступних візитах.

Вплив на здатність керувати транспортом

Adalimumab не має або має незначний вплив на здатність керувати транспортом або користуватися механізмами.

Зберігати в холодильнику (2–8 °C) в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Один попередньо заповнений шприц або шприц-ручка може зберігатися при температурі до 25 °C один раз протягом до 14 днів, захищений від світла, і утилізується, якщо не використано протягом 14 днів або при впливі вищих температур.

Зазвичай 24–30 місяців з моменту виробництва. Правила після розкриття залежать від формули; не охолоджувати повторно після виймання.

За рецептом (Rx). Для дистрибуції потрібна логістика холодового ланцюга. Канали спеціалізованої аптеки поширені з огляду на ціну, правила взаємозамінності біосимілярів/оригінаторів, що відрізняються від країни до країни, програми допомоги пацієнтам та звітність з фармакологічного нагляду.