Атоваквон

Atovaquone — структурний аналог універсального мітохондріального переносника електронів убіхінону (коензиму Q). Займаючи сайт окислення убіхінолу (Qo) комплексу цитохрому bc1 апікомплексних паразитів та Pneumocystis, він зупиняє мітохондріальний ланцюг транспорту електронів паразита — та численні анаболічні шляхи, що від нього залежать. Селективність зумовлена структурними відмінностями між цитохромом b ссавців та паразитів/грибів на сайті Qo; мітохондрії ссавців практично не зачіпаються в терапевтичних концентраціях.

Механізм дії

• Інгібування цитохрому bc1 (комплексу III): atovaquone зв’язується із сайтом Qo (сайтом зв’язування убіхінолу) на цитохромі b паразита, блокуючи потік електронів від убіхінолу до цитохрому c. Це знижує мітохондріальний мембранний потенціал (ΔΨm).
• Подальші наслідки: багато метаболічних ферментів паразита поєднані з мітохондріальним транспортом електронів через убіхінон — найбільш помітним є дигідрооротатдегідрогеназа (DHODH), важливий фермент для синтезу de novo піримідинів у Plasmodium та Pneumocystis (які не мають шляхів реутилізації). Тому atovaquone опосередковано зупиняє синтез піримідинів, синтез ATP та синтез нуклеїнових кислот.
• Синергія з прогуанілом при малярії: прогуаніл метаболізується до циклогуаніду, інгібітора дигідрофолатредуктази, але сам прогуаніл також знижує мітохондріальний мембранний потенціал паразита в концентраціях, що потенціюють atovaquone. Тому комбінація є синергічною та суттєво знижує швидкість розвитку резистентності до atovaquone.
• Резистентність: у Plasmodium точкові мутації в гені цитохрому b (зокрема Y268S, Y268N, Y268C) надають високого рівня резистентність до atovaquone — основний механізм невдач лікування. Мутації резистентності також описані в цитохромі b Pneumocystis після тривалої експозиції низьких доз.

Фармакокінетика

• Абсорбція: низька та змінна пероральна біодоступність — сильно залежить від формули та супутнього прийому з жиром. Біодоступність пероральної суспензії ~47 % з жирною їжею проти ~23 % натще; прийом з їжею (особливо жирною) є обов’язковим для адекватної експозиції.
• Об’єм розподілу: 0,60 ± 0,17 л/кг.
• Зв’язування з білками: 99,9 % — значне, переважно з альбуміном.
• Метаболізм: мінімальний — не виявлено метаболітів клінічного значення.
• Період напіввиведення: 2,2–3,2 дні, що пояснюється значною ентерогепатичною рециркуляцією та повільним фекальним виведенням незміненого препарату.
• Виведення: переважно фекальне (практично повне відновлення незміненого препарату); ниркове виведення незначне (< 0,6 %).
• Кліренс: ~10 мл/хв (дуже низький) при внутрішньовенному введенні у ВІЛ-пацієнтів.
• Без клінічно значущої індукції ферментів CYP; atovaquone є слабким інгібітором CYP2C9.

Монотерапія atovaquone (Mepron)

• Пневмоцистна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (PCP) у дорослих та підлітків ≥ 13 років:
  • Гостре лікування PCP легкого та помірного ступеня у пацієнтів з непереносимістю триметоприм-сульфаметоксазолу (TMP-SMX).
  • Профілактика PCP у пацієнтів з непереносимістю TMP-SMX.

Поза показаннями: профілактика та лікування реактивації Toxoplasma gondii у пацієнтів із запущеною ВІЛ-інфекцією (зазвичай із сульфадіазином або піриметаміном).

Atovaquone + Proguanil (Malarone)

• Профілактика малярії, спричиненої Plasmodium falciparum, у дорослих та педіатричних пацієнтів (визначені вагові діапазони; ≥ 5 кг у багатьох регіонах).
• Лікування гострої, неускладненої малярії, спричиненої Plasmodium falciparum, у дорослих та педіатричних пацієнтів.

Atovaquone/proguanil є переважним варіантом профілактики у дорослих мандрівників для коротких поїздок у багатьох регіонах завдяки чудовій переносимості, добовому дозуванню та коротким вимогам до попереднього/наступного покриття мандрівки (почати за 1–2 дні до в’їзду; припинити через 7 днів після виїзду).

• Гіперчутливість до atovaquone, проводу (у комбінації) або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Atovaquone/proguanil (Malarone): профілактика протипоказана при тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) через накопичення прогуанілу; застосування для лікування в цій групі вимагає ретельної оцінки користь–ризик.

Монотерапія (суспензія Mepron) — часті (≥ 1/100 до < 1/10): висип, свербіж, нудота, блювання, діарея, біль у животі, лихоманка, головний біль, безсоння.

Atovaquone/proguanil (Malarone) — часті: біль у животі, нудота, блювання, діарея, головний біль, кашель, запаморочення, підвищення трансаміназ, висип.

Нечасті до рідкісних: оральні та стоматитичні виразки, алопеція, нейтропенія, анемія, гіпонатріємія, гепатотоксичність (включно з холестатичним гепатитом), панкреатит, тяжкі шкірні реакції (дуже рідко: синдром Стівенса–Джонсона).

Метгемоглобінемія повідомлялася після передозування, особливо при сумісному застосуванні з дапсоном.

• Рифампіцин / рифабутин: суттєво знижують концентрації atovaquone в плазмі (~50 %) — комбінації слід уникати, де це можливо.
• Тетрациклін: знижує експозицію atovaquone ~40 % — моніторити ефективність, якщо комбінації не уникнути.
• Метоклопрамід: знижує біодоступність atovaquone; використовувати альтернативний протиблювотний засіб, де це можливо.
• Ефавіренц, лопінавір/ритонавір, атазанавір/ритонавір: помірно знижують експозицію atovaquone; клінічна значущість варіюється і може вимагати моніторингу дози при профілактиці PCP.
• Індинавір: atovaquone знижує мінімальні концентрації індинавіру.
• Варфарин: atovaquone може посилювати антикоагулянтний ефект через інгібування CYP2C9 — моніторити INR.
• Зидовудин: atovaquone помірно підвищує експозицію зидовудину; рутинна корекція дози не потрібна.
• Їжа: жирна їжа підвищує біодоступність atovaquone в 2–4 рази — прийом з їжею є вимогою, а не застереженням.
• Тетрациклінові антибіотики, антацидні препарати, що зменшують потік жовчі: можуть знижувати абсорбцію.

Для комбінації atovaquone/proguanil додаткові взаємодії застосовуються до прогуанілу (наприклад, посилення варфарину, антифолатні взаємодії).

Mepron (суспензія монотерапії atovaquone) — при PCP

• Лікування PCP легкого та помірного ступеня (дорослі та підлітки ≥ 13 років): 750 мг (5 мл) двічі на добу з їжею протягом 21 дня.
• Профілактика PCP (дорослі та підлітки ≥ 13 років): 1 500 мг (10 мл) один раз на добу з їжею або 750 мг (5 мл) двічі на добу з їжею.

Суспензію слід інтенсивно струсити безпосередньо перед кожним прийомом. Приймати з їжею, ідеально з жирною їжею.

Malarone (atovaquone/proguanil) — для профілактики малярії

Таблетки для дорослих містять 250 мг atovaquone + 100 мг прогуанілу. Приймати з їжею або молочним напоєм.

• Дорослі та педіатричні пацієнти ≥ 40 кг: 1 таблетка для дорослих один раз на добу.
• Педіатричні вагові діапазони з використанням таблеток педіатричної сили (62,5 мг / 25 мг):
  • 11–20 кг: 1 педіатрична таблетка один раз на добу.
  • 21–30 кг: 2 педіатричні таблетки один раз на добу.
  • 31–40 кг: 3 педіатричні таблетки один раз на добу.
• Схема: почати за 1–2 дні до в’їзду в зону малярії; продовжувати щодня під час перебування; продовжувати протягом 7 днів після залишення зони малярії.

Malarone — для гострої неускладненої малярії, спричиненої P. falciparum

• Дорослі та педіатричні пацієнти ≥ 40 кг: 4 таблетки для дорослих один раз на добу протягом 3 послідовних днів.
• Педіатричні вагові діапазони: за масою, з використанням таблеток для дорослих або педіатричних; звернутися до поточного маркування.

Порушення функції нирок

• Mepron: спеціальна корекція дози не потрібна.
• Malarone: профілактика протипоказана при КК < 30 мл/хв; лікування в цій групі вимагає ретельної оцінки користь–ризик.

Порушення функції печінки

Застосовувати з обережністю; клінічні дані обмежені.

Пропущена доза

Прийняти, як тільки згадаєте, з їжею; якщо близько до наступної дози, пропустити пропущену дозу. Особливу увагу слід приділяти профілактиці малярії — пропуск доз суттєво ослаблює захист.

Прийом з їжею

Жирна їжа підвищує біодоступність atovaquone в 2–4 рази. Пацієнти, які не можуть переносити їжу (наприклад, при тяжкій нудоті, блюванні, діареї, шлунково-кишковому захворюванні, пов’язаному зі СНІДом), можуть мати недостатню експозицію на суспензії; розгляньте альтернативну терапію або ескалацію.

Резистентність при малярії

Монотерапія atovaquone ніколи не застосовується при малярії — високий рівень резистентності розвивається швидко при одноагентному застосуванні. Фіксована комбінація з прогуанілом суттєво знижує цей ризик. Невдача профілактики або лікування atovaquone/proguanil повинна спонукати до оцінки на резистентність.

Гіперчутливість

Припинити, якщо розвивається висип, особливо з пухирями або ураженням слизових. Тяжкі шкірні реакції рідкісні, але вимагають негайного припинення.

Вагітність та грудне вигодовування

• Монотерапія atovaquone: обмежені людські дані; дані тварин не показують тератогенності. Застосовувати при вагітності лише за явної потреби.
• Atovaquone/proguanil для профілактики малярії при вагітності: обмежені дані — багато настанов з медицини подорожей рекомендують альтернативні засоби в першому триместрі; застосування в пізній вагітності розумне, коли користь переважає ризики (наприклад, подорож до хлорохін-резистентних регіонів, де мефлохін протипоказаний).
• Грудне вигодовування: atovaquone виділяється з молоком тварин у концентраціях, що наближаються до материнських плазмових рівнів; необхідна оцінка користь–ризик. Прогуаніл та його метаболіти виділяються з людським молоком у невеликих кількостях.

Застосування в педіатрії

Суспензія Mepron не показана нижче 13 років у багатьох регіонах. Malarone широко використовується у дітей від 5 кг і вище з ваговим дозуванням.

Люди похилого віку

Спеціальна корекція дози не потрібна.

Вплив на здатність керувати транспортом

Запаморочення повідомлялося з комбінованим продуктом; пацієнтам, у яких воно виникає, слід уникати водіння.

Зберігати суспензію нижче 25 °C; не заморожувати. Добре струсити перед кожним використанням. Таблетки слід зберігати нижче 25–30 °C в оригінальній упаковці, захищаючи від вологи.

Зазвичай 2–3 роки з моменту виробництва для нерозкритих флаконів або блістерних упаковок. Використовувати суспензію в межах вказаного терміну придатності після розкриття; не використовувати після надрукованої дати закінчення.

За рецептом (Rx). Часто відпускається через клініки медицини подорожей та служби допомоги ВІЛ-пацієнтам залежно від показання.