Інфліксимаб

Infliximab — химерне моноклональне антитіло IgG1κ (75 % людських, 25 % мишачих фрагментів), що зв’язує розчинний і трансмембранний TNF-α з високою афінністю, порушуючи прозапальний сигнальний каскад, центральний у патогенезі багатьох хронічних імуноопосередкованих захворювань.

Механізм дії

• Нейтралізація TNF-α: infliximab зв’язує тримерну розчинну форму та мембранозв’язаний попередник TNF-α, запобігаючи взаємодії з рецепторами p55 і p75 клітинної поверхні. Не зв’язує лімфотоксин (TNF-β).
• Подальші ефекти: блокування сигналізації TNF-α знижує продукцію вторинних прозапальних цитокінів (IL-1, IL-6), зменшує міграцію лімфоцитів і лейкоцитів до місць запалення, знижує експресію ендотеліальних молекул адгезії (E-селектин, ICAM-1, VCAM-1) та хемоатрактантів (IL-8, MCP-1) і зменшує активність матриксних металопротеїназ (MMP-1, MMP-3), відповідальних за деструкцію тканин.
• Цитоліз TNF-несучих клітин: зв’язуючись з клітинами, що експресують трансмембранний TNF-α (зокрема, активовані мононуклеарні клітини власної пластинки слизової при ЗЗК), infliximab може індукувати апоптоз через зворотну сигналізацію та антитіло-залежну клітинну цитотоксичність — властивість, яка може пояснити вищу ефективність при мукозних запальних захворюваннях порівняно з чистим блокуванням розчинного TNF.
• Захист суглобів і кишечника: на мишачих моделях TNF-зумовленого поліартриту infliximab знижує синовіт і ерозії суглобів та дозволяє ерозованим суглобам загоюватися. При хворобі Крона сприяє загоєнню слизової та закриттю свищів.

Фармакокінетика

• Розподіл: переважно внутрішньосудинний; уявний об’єм розподілу у рівноважному стані 65–80 мл/кг при хворобі Крона та 3–4 л при ревматоїдному артриті.
• Абсорбція (SC-форма): біодоступність приблизно 80 % порівняно з в/в.
• Метаболізм: катаболізується ретикулоендотеліальною системою до пептидів та амінокислот; немає CYP- або транспортерної участі.
• Період напіввиведення: медіанний термінальний 7,7–9,5 днів (одна доза); фармакокінетика у рівноважному стані залежить від інтервалу дозування та статусу імуногенності.
• Кліренс: 11–18 мл/год у дорослих; помітно підвищений у пацієнтів з антитілами до препарату, при ожирінні та при значній протеїнурії (наприклад, тяжка хвороба Крона з білок-втратною ентеропатією).
• Імуногенність: антитіла до infliximab (ATI) — відоме та клінічно значуще занепокоєння, частіше, ніж з гуманізованими або повністю людськими анти-TNF, через мишачі варіабельні ділянки. ATI прискорюють кліренс, знижують ефективність та посилюють інфузійні реакції. Сумісне застосування з метотрексатом або азатіоприном значно знижує формування ATI.

Затверджені показання з регіональними варіаціями включають:

• Ревматоїдний артрит (РА) — помірно до тяжкого активного, у комбінації з метотрексатом.
• Хвороба Крона — помірно до тяжкого активного, у дорослих та педіатричних пацієнтів ≥ 6 років; включно з фістулоутворюючою хворобою Крона.
• Виразковий коліт (ВК) — помірно до тяжкого активного, у дорослих та педіатричних пацієнтів ≥ 6 років.
• Анкілозуючий спондиліт (АС) — тяжкий активний у дорослих з недостатньою відповіддю на звичайну терапію.
• Псоріатичний артрит (ПсА) — активний та прогресуючий у дорослих з недостатньою відповіддю на DMARD.
• Бляшковий псоріаз — помірний-тяжкий у дорослих кандидатів на системну терапію.

Підшкірна форма (Zymfentra / Remsima SC) затверджена як підтримуюча терапія після в/в індукції при хворобі Крона, виразковому коліті та ревматоїдному артриті, з розширенням показань у деяких регіонах на ПсА, АС, бляшковий псоріаз та спондилоартрит.

• Гіперчутливість до infliximab, інших мишачих білків або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Активний туберкульоз або інші тяжкі активні інфекції (сепсис, абсцес, опортуністичні інфекції).
• Помірна до тяжкої серцева недостатність (NYHA III/IV) — високодозовий infliximab (10 мг/кг) спеціально протипоказаний; нижчі дози — з обережністю.

Дуже часті (≥ 1/10): вірусні інфекції (особливо верхніх дихальних шляхів), інфузійні реакції, біль у животі, нудота.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): серйозні інфекції (бактеріальні, мікобактеріальні, включно з реактивацією туберкульозу, грибкові, вірусні), нейтропенія, лімфопенія, анемія, лімфаденопатія, алергічні реакції, депресія, безсоння, головний біль, запаморочення, васкуліт, задишка, синусит, блювання, діарея, диспепсія, підвищення трансаміназ, кропив’янка, висип, свербіж, посилене потовиділення, сухість шкіри, алопеція, артралгія, міалгія, біль у спині, інфекція сечовивідних шляхів, озноб, втома, біль у грудях, лихоманка.

Нечасті до рідкісних: серйозні інфузійні реакції, включно з анафілаксією, демієлінізуюче захворювання (синдроми, подібні до розсіяного склерозу, оптичний неврит, Гієна-Барре), медикаментозний вовчак, ураження печінки, включно з аутоімунним гепатитом, тяжка цитопенія, реактивація гепатиту B, опортуністичні інфекції (гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз, лістеріоз, пневмоцистна пневмонія), погіршення або нова серцева недостатність, парадоксальний псоріаз, васкуліт, саркоїдоподібний гранулематоз, злоякісні новоутворення, включно з лімфомою (особливо гепатоспленічна Т-клітинна лімфома у молодих чоловіків з ЗЗК на комбінованій терапії infliximab + тіопурин), синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Попередження в чорній рамці (FDA): серйозні інфекції (ТБ, інвазивні грибкові, опортуністичні) та злоякісні новоутворення (лімфома у дітей і підлітків).

• Інші біологічні DMARD та інгібітори JAK (анакінра, абатацепт, ритуксимаб, тоцилізумаб, JAK-інгібітори): протипоказані або наполегливо не рекомендовані — адитивна імуносупресія та ризик серйозних інфекцій.
• Живі вакцини: протипоказані під час терапії; завершити живі щеплення (MMR, вітряна віспа, жовта лихоманка, БЦЖ, оральна поліо) до початку, де можливо. У немовлят, експонованих in utero, відкласти живі вакцини щонайменше на 6 місяців після народження або до невизначуваних рівнів infliximab у дитини.
• Метотрексат, азатіоприн, 6-меркаптопурин: знижують імуногенність (формування ATI) та підвищують ефективність — стандартна супутня терапія при РА та ЗЗК; зважувати на тлі підвищеного ризику гепатоспленічної Т-клітинної лімфоми у молодих чоловіків на комбінованій терапії при ЗЗК.
• Без клінічно значущих взаємодій з малими молекулами через CYP, хоча пригнічення TNF-α може минуще нормалізувати експресію CYP, пригнічену хронічним запаленням, з теоретичним впливом на варфарин, циклоспорин і теофілін.

Внутрішньовенне введення

Infliximab відновлюється з ліофілізованого порошку (10 мг/мл після додавання 10 мл стерильної води для ін’єкцій) і далі розводиться у 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду до кінцевої концентрації 0,4–4 мг/мл. Інфузія вводиться протягом не менше 2 годин; деякі пацієнти переносять прискорені інфузії за 1 годину після принаймні трьох безпроблемних стандартних інфузій.

Ревматоїдний артрит

• Доза: 3 мг/кг на тижнях 0, 2 і 6 (індукція), потім кожні 8 тижнів. У пацієнтів з недостатньою відповіддю можна збільшити до 10 мг/кг або скоротити інтервал до 4 тижнів. Завжди в комбінації з метотрексатом.

Хвороба Крона (включно з фістулоутворюючою)

• Дорослі та педіатрично ≥ 6 років: 5 мг/кг на тижнях 0, 2, 6, потім кожні 8 тижнів. Втрату відповіді можна компенсувати ескалацією дози до 10 мг/кг або скороченням інтервалу.

Виразковий коліт

• Дорослі та педіатрично ≥ 6 років: 5 мг/кг на тижнях 0, 2, 6, потім кожні 8 тижнів.

Анкілозуючий спондиліт

• Дорослі: 5 мг/кг на тижнях 0, 2 і 6, потім кожні 6–8 тижнів.

Псоріатичний артрит

• Дорослі: 5 мг/кг на тижнях 0, 2, 6, потім кожні 8 тижнів; можна комбінувати з метотрексатом.

Бляшковий псоріаз

• Дорослі: 5 мг/кг на тижнях 0, 2, 6, потім кожні 8 тижнів.

Підшкірна підтримка (Zymfentra / Remsima SC)

Після завершення двох в/в індукційних доз (тиждень 0 та тиждень 2 у дозі 5 мг/кг при ЗЗК; співставне дозування для інших показань) підтримка вводиться підшкірно: 120 мг кожні 2 тижні починаючи з тижня 10 при ЗЗК; для інших показань — співставні підтримуючі схеми згідно з поточним маркуванням.

Порушення функції нирок/печінки

Спеціальної корекції дози не потрібно; формально не вивчено при тяжкому порушенні органів.

Пропущена доза

Для в/в підтримки звернутися до інфузійного центру для перепланування; продовжити графік кожні 8 тижнів від нової дати, якщо одна доза пропущена понад 1–2 тижні. Для SC-дозування — прийняти, як тільки згадаєте, якщо в межах кількох днів; якщо близько до наступної запланованої дози, пропустити.

Скринінг на туберкульоз та гепатит B

Скринувати на латентний туберкульоз і гепатит B до початку. Лікувати латентний ТБ до або одночасно з infliximab. Контролювати носіїв HBV протягом терапії та кілька місяців після припинення.

Інфузійні реакції

Реакції виникають приблизно у 10–20 % пацієнтів, більшість легкі. Премедикація антигістамінами, парацетамолом та/або кортикостероїдами знижує частоту. Тяжкі реакції, включно з анафілаксією, потребують негайного припинення, підтримувальної терапії та розгляду переходу на інший біологічний препарат. Пізні реакції гіперчутливості (сироваткоподібні, через 3–14 днів після інфузії) можуть виникати, особливо після тривалих перерв у лікуванні.

Спостереження за інфекціями

Утримуватися від infliximab під час тяжких активних інфекцій. Консультувати пацієнтів про ознаки інфекції (лихоманка, нездужання, втрата ваги, стійкий кашель, рани з виділеннями). Підвищена пильність у регіонах, ендемічних для туберкульозу, гістоплазмозу, кокцидіоїдомікозу та стронгілоїдозу.

Серцева недостатність

Протипоказаний у високій дозі (10 мг/кг) при NYHA III/IV; стандартні дози — з обережністю при легкій-помірній серцевій недостатності.

Злоякісні новоутворення

Ризик лімфоми та інших злоякісних новоутворень; особливе занепокоєння — гепатоспленічна Т-клітинна лімфома у молодих чоловіків з ЗЗК на комбінованій терапії TNF + тіопурин. Рекомендовані періодичні шкірні обстеження.

Неврологічні події

Припинити при розвитку демієлінізуючих або інших значних неврологічних подій.

Менеджмент імуногенності

Використовувати комбінований імуномодулятор (метотрексат, азатіоприн, меркаптопурин), де показання та профіль пацієнта дозволяють. Терапевтичний моніторинг препарату (рівень infliximab перед наступною дозою та титр антитіл до препарату) дедалі частіше використовується для керування корекцією дози, особливо при ЗЗК.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: infliximab проникає через плаценту в другому й третьому триместрах; розглянути припинення в пізній вагітності, якщо активність захворювання дозволяє. Новонароджені, експоновані in utero, повинні відкласти живі вакцини щонайменше на 6 місяців.
• Грудне вигодовування: невеликі кількості виділяються з молоком з мінімальною абсорбцією у немовляти — зазвичай сумісне.

Перехід між в/в та SC

Пацієнти можуть переходити з в/в на SC-підтримку після в/в індукції; не починати SC-форму як монотерапію без попередньої в/в експозиції (залежно від маркування).

Вплив на здатність керувати транспортом

Інфузійні реакції та постінфузійна втома можуть тимчасово погіршити здатність керувати транспортом або працювати з механізмами.

Ліофілізований в/в флакон: зберігати в холодильнику (2–8 °C) в оригінальній упаковці, захищаючи від світла. Remicade можна зберігати при температурах до 25 °C одноразово до 6 місяців, але не перевищуючи первинного терміну придатності; новий термін придатності має бути записаний на картонній упаковці, а після виймання з холодильника продукт не можна повертати. Після відновлення та розведення хімічна та фізична стабільність під час застосування підтверджена до 28 днів при 2–8 °C і додатково 24 годин при 25 °C після виймання з холодильника; з мікробіологічної точки зору вводити одразу.

Підшкірна форма (Zymfentra / Remsima SC): зберігати при 2–8 °C в оригінальній упаковці; можна зберігати при кімнатній температурі ≤ 30 °C до 30 днів як одноразове відхилення, потім утилізувати, якщо не використано. Не заморожувати. Не струшувати.

3 роки (36 місяців) для нерозкритого ліофілізованого в/в флакона при 2–8 °C; 18–24 місяці для підшкірної форми (залежно від бренду). Див. термін придатності продукту на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx). В/в продукт вводиться в інфузійних центрах або спеціалізованих амбулаторних клініках; SC-продукт розповсюджується через спеціалізовану аптеку з логістикою холодового ланцюга.