Будесонід

Budesonide — потужний синтетичний глюкокортикоїд, що поєднує високу топічну протизапальну активність з обширним (~80–90 %) печінковим метаболізмом першого проходження. У результаті отримується сильна локальна ефективність у дихальних шляхах, слизовій носа, кишечнику або періанальних тканинах з помітно зниженою системною глюкокортикоїдною експозицією порівняно з prednisolone або dexamethasone — тому він є кортикостероїдом вибору, коли потрібна локальна дія без пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (HPA) осі.

Механізм дії

• Зв’язування з глюкокортикоїдним рецептором: budesonide проникає в клітини й зв’язується з цитозольним глюкокортикоїдним рецептором (NR3C1). Комплекс ліганд-рецептор транслокується в ядро, де модулює транскрипцію генів через елементи відповіді на глюкокортикоїди (GRE) та шляхом притягування до інших факторів транскрипції.
• Протизапальні ефекти (геномні, від годин до днів): індукція протизапальних генів (наприклад, IL-10, анексин A1/ліпокортин-1), репресія прозапальних факторів транскрипції (NF-κB, AP-1), пригнічення фосфоліпази A2 (зниження вивільнення арахідонової кислоти та синтезу простагландинів/лейкотрієнів) і пригнічення експресії цитокінів, хемокінів і молекул адгезії.
• Клітинні ефекти: пригнічення апоптозу нейтрофілів і їхньої демаргінації; стимуляція апоптозу еозинофілів; зниження функції тучних клітин, базофілів і дендритних клітин; зменшення капілярної проникності та набряку тканин.
• Дозозалежна імуносупресія: при вищій кумулятивній системній експозиції з’являються ширша імуносупресія та вплив на HPA-вісь — обґрунтування форм із цільовою доставкою, що обмежують системну біодоступність.

Фармакокінетика (значно різниться залежно від форми)

• Пероральна з відстроченим/пролонгованим вивільненням: біодоступність 9–21 %; Tmax 2–8 год; AUC дозопропорційна.
• Інгаляційна (DPI/pMDI): ~34 % легеневого депонування; ~39 % системної біодоступності; Tmax ~10 хв.
• Через небулайзер: ~6 % системної біодоступності.
• Назальний спрей: дуже низька системна експозиція.
• Об’єм розподілу: 2,2–3,9 л/кг.
• Зв’язування з білками: 85–90 %.
• Метаболізм: інтенсивний першого проходження через CYP3A (переважно CYP3A4) до 6β-гідроксибудесоніду та 16α-гідроксипреднізолону — обидва з активністю <1 % порівняно з вихідним глюкокортикоїдом.
• Період напіввиведення: 2–3,6 години в плазмі; клінічний ефект триває довше за плазмовий період напіввиведення завдяки зв’язуванню з рецептором.
• Виведення: ~60 % нирками (у вигляді неактивних метаболітів). У сечі незмінений препарат не виявляється.

Показання залежать від форми. Нижче наведено основні затверджені застосування; перевіряйте конкретний продукт щодо точних ліцензованих показань у своїй юрисдикції.

Інгаляційний budesonide

• Бронхіальна астма — підтримуюче лікування у дорослих та дітей; стратегія SMART/MART (фіксована комбінація budesonide/formoterol, що використовується як для підтримки, так і як засіб для зняття нападу) рекомендована GINA на сходинках 1–5 у підлітків і дорослих.
• ХОЗЛ — зменшення частоти загострень у окремих пацієнтів (зазвичай у складі ICS-LABA або потрійної терапії).

Інтраназальний budesonide

• Сезонний і цілорічний алергічний риніт; неалергічний риніт з еозинофілією; симптоматичне полегшення при поліпозі носа.

Пероральний із відстроченим/пролонгованим вивільненням

• Хвороба Крона (від легкої до помірної, ілеальної або правобічної товстокишкової) — індукція та підтримка ремісії.
• Виразковий коліт (від легкого до помірного дистальний/поширений) — індукція ремісії.
• Еозинофільний езофагіт (диспергована в роті таблетка або пероральна суспензія).
• IgA-нефропатія з ризиком швидкого прогресування — капсули з цільовим вивільненням, що доставляють budesonide до термінального відділу клубової кишки/пейєрових бляшок для пригнічення мукозної продукції IgA.

Ректальна піна / клізма

• Дистальний виразковий коліт легкого до помірного ступеня (проктосигмоїдит).

• Гіперчутливість до budesonide або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Туберкульозна, грибкова або нелікована вірусна інфекція дихальних шляхів (для інгаляційного застосування) або відповідної слизової (для інших шляхів).
• Локальна інфекція в місці нанесення для ректальних форм (наприклад, періанальний абсцес).
• Тяжка печінкова недостатність (для пероральних системних форм — експозиція суттєво збільшена).

Загальні для форм: головний біль, назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів.

Специфічні для інгаляційних форм: орофарингеальний кандидоз (молочниця — порадити пацієнтам полоскати рот і горло після інгаляції), дисфонія, подразнення горла, кашель.

Специфічні для інтраназальних форм: подразнення слизової носа, носова кровотеча, чхання, сухість; рідко — перфорація перегородки при тривалому застосуванні високих доз.

Специфічні для пероральних системних форм (низька, але не нульова частота при тривалих високих дозах): ознаки гіперкортицизму — місяцеподібне обличчя, акне, легке утворення синців, набір ваги, артеріальна гіпертензія, гіперглікемія, пригнічення HPA-осі, затримка росту у дітей, зниження мінеральної щільності кістки.

Специфічні для ректальних форм: подразнення в ділянці анального отвору, дискомфорт у животі.

Класові ефекти при тривалій системній експозиції: катаракта, глаукома, остеопороз, імуносупресія з ризиком інфекцій, зміни настрою (безсоння, збудження), периферичні набряки.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кобіцистат, кларитроміцин, грейпфрутовий сік): суттєво підвищують системну експозицію budesonide — уникати або застосовувати з обережністю; ефект найбільш клінічно значущий для пероральних системних форм.
• Сильні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій): знижують експозицію budesonide і можуть знижувати ефективність.
• Інші кортикостероїди: адитивне системне глюкокортикоїдне навантаження.
• Живі вакцини: уникати під час високодозової терапії пероральним budesonide; інгаляційні та топічні форми в стандартних дозах зазвичай не виключають живі вакцини.
• Препарати, що впливають на калієвий баланс (петльові й тіазидні діуретики, амфотерицин B, β2-агоністи, теофілін): адитивний ризик гіпокаліємії при високодозовій системній глюкокортикоїдній терапії.

Дозування суттєво залежить від форми та показання. Наведене нижче резюме охоплює основні режими; для повних деталей дивіться відповідне маркування продукту.

Бронхіальна астма (інгаляційно DPI/pMDI)

• Дорослі та підлітки: 200–800 мкг/добу в 1–2 дози; до 1 600 мкг/добу при тяжкій формі.
• Діти: 200–400 мкг/добу в 1–2 дози.
• Budesonide/formoterol MART: підтримуюча доза плюс додаткові дози для зняття симптомів за потреби, до зазначеного виробником максимуму інгаляцій на добу.

Бронхіальна астма (небулайзер) — діти, які не можуть користуватися інгаляторами

• 0,25–1 мг двічі на добу з титруванням за контролем.

ХОЗЛ (інгаляційно, у складі комбінованої терапії)

• 320 мкг двічі на добу у фіксованій комбінації, зазвичай з formoterol ± glycopyrronium.

Алергічний риніт (назальний спрей)

• Дорослі та діти ≥ 6 років: 64–256 мкг/добу, поділено на 1–2 впорскування в кожну ніздрю один або двічі на добу; титрувати до найменшої ефективної дози.

Хвороба Крона (пероральні капсули з відстроченим вивільненням)

• Індукція (легка-помірна ілеальна/правобічна товстокишкова): 9 мг один раз на добу вранці до 8 тижнів.
• Підтримка: 6 мг один раз на добу до 3 місяців; триваліше застосування врівноважується системною експозицією.

Виразковий коліт (пероральні таблетки з пролонгованим вивільненням / MMX)

• Індукція: 9 мг один раз на добу вранці до 8 тижнів.

Еозинофільний езофагіт (диспергована в роті таблетка, Jorveza)

• Індукція: 1 мг двічі на добу протягом 6–12 тижнів.
• Підтримка: 0,5 мг двічі на добу.

IgA-нефропатія (капсули з відстроченим вивільненням, Kinpeygo/Tarpeyo)

• 16 мг один раз на добу вранці протягом 9 місяців з подальшим 2-тижневим зниженням дози.

Дистальний виразковий коліт (ректальна піна)

• 2 мг (одне впорскування) ректально один раз на добу протягом 6–8 тижнів.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна для інгаляційних, назальних і ректальних форм. Пероральні системні форми — обмежені дані; стандартне дозування зазвичай зберігається.

Порушення функції печінки

Легке-помірне: обережність і моніторинг системних ефектів. Тяжке (клас Child-Pugh C): протипоказано для пероральних системних форм.

Пропущена доза

Прийняти, як тільки згадаєте, якщо не близько до наступної запланованої дози. Не подвоювати дозу. Для застосування як засобу для зняття нападу при астмі в режимах MART додаткові дози приймають за симптомами, а не як заміну пропущених планових доз.

HPA-вісь та системні ефекти

Навіть несистемні форми budesonide можуть спричиняти пригнічення HPA при високих кумулятивних дозах, при тривалому застосуванні, при супутньому прийомі інгібіторів CYP3A4 або у дітей. Періодично переоцінюйте потребу в найменшій ефективній дозі. Пацієнти на тривалій високодозовій терапії можуть потребувати стресових доз кортикостероїдів під час операцій, травм або тяжких захворювань і не повинні різко припиняти лікування після тривалого системного застосування.

Орофарингеальний кандидоз (інгаляційні форми)

Полоскати рот, горло і випльовувати після кожної інгаляції. Спейсери зменшують орофарингеальне депонування. За потреби лікувати молочницю топічними протигрибковими засобами.

Ріст у дітей

Тривале застосування інгаляційних кортикостероїдів у дітей може знижувати швидкість росту. Використовуйте найменшу ефективну дозу та регулярно контролюйте зріст. Кінцевий зріст у дорослому віці зазвичай не змінюється суттєво при звичайних дозах при астмі.

Зорові порушення

Пацієнти, які повідомляють про затуманене зір або інші зорові симптоми, мають бути обстежені на катаракту, глаукому або рідкісні стани, такі як центральна серозна хоріоретинопатія.

Інфекції

Активні інфекції лікувати належним чином. Уникати у пацієнтів з нелікованим туберкульозом або при тісному контакті з кором чи вітряною віспою при високих системних дозах.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: інгаляційний та інтраназальний budesonide — препарати першої лінії серед ICS при вагітності з обширними даними про безпеку. Пероральні системні форми застосовувати лише за чітких показань.
• Грудне вигодовування: budesonide виділяється з грудним молоком у дуже малих кількостях; інгаляційне та інтраназальне застосування зазвичай сумісне.

Вплив на здатність керувати транспортом

Відсутній або незначний при стандартних дозах.

Зберігати при температурі нижче 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Не заморожувати респули для небулайзера. Деякі pMDI-продукти не слід піддавати впливу температур вище 50 °C (наприклад, у нагрітому автомобілі).

Зазвичай 2–3 роки залежно від форми. Періоди після відкриття різняться — більшість DPI та pMDI придатні до 3–6 місяців після першого відкриття; респули для небулайзера слід використовувати одразу після відкриття захисного конверта, а будь-який відкритий респул утилізувати після одноразового використання.

Для більшості форм потрібен рецепт (Rx). Окремі дозування назальних спреїв доступні без рецепта в деяких юрисдикціях (наприклад, у США), але залишаються рецептурними на багатьох ринках ЄС.