Прогуаніл

Proguanil — один з найстаріших синтетичних антималярійних засобів, що залишаються в активному застосуванні, з подвійним механізмом дії, який став дедалі важливішим, оскільки резистентність обмежила корисність антималярійних препаратів з одним механізмом дії. Після перорального всмоктування частина перетворюється печінковим CYP2C19 (переважно) та CYP3A4 на циклогуаніл — триазин, що інгібує DHFR Plasmodium. Сам вихідний препарат також виявляє антималярійну активність, колапсуючи мітохондріальний мембранний потенціал паразита — незалежно від утворення циклогуанілу — і ця властивість лежить в основі синергії з atovaquone.

Механізм дії

• Активація до циклогуанілу (шлях DHFR): proguanil циклізується печінковим CYP2C19 (і меншою мірою CYP3A4) до циклогуанілу — дигідротриазину. Циклогуаніл зв’язується з дигідрофолатредуктазою Plasmodium (DHFR) зі значно більшою афінністю, ніж з людським ферментом, блокуючи відновлення дигідрофолату до тетрагідрофолату.
• Подальші ефекти: виснаження тетрагідрофолат-залежних одновуглецевих донорів зупиняє de novo синтез пуринів і піримідинів у паразита, припиняючи реплікацію ДНК. Ефект проявляється відсутністю ядерного поділу на стадії шизонта в печінкових та еритроцитарних формах.
• Резистентність до циклогуанілу: швидкий розвиток резистентності в багатьох регіонах (точкові мутації DHFR S108N, N51I, C59R, I164L надають зростаючий рівень стійкості до циклогуанілу та піриметаміну). Ця резистентність обмежує ефективність монотерапії proguanil і є причиною її рідкісного застосування окремо.
• Активність, незалежна від циклогуанілу: сам proguanil (не через циклогуаніл) колапсує мітохондріальний мембранний потенціал паразита у концентраціях, що досягаються in vivo. Ця дія синергетична з atovaquone — proguanil посилює дію atovaquone на bc1-комплекс і деполяризує мітохондрію паразита, навіть у CYP2C19 «слабких метаболізерів», які утворюють мало циклогуанілу. Це основа високоефективної комбінації Malarone (atovaquone/proguanil).
• Слабкі метаболізери CYP2C19: 3–5 % європеоїдів, 15–20 % східних азіатів і ~4 % осіб негроїдної раси є слабкими метаболізерами CYP2C19; вони утворюють мало циклогуанілу. Для монотерапії proguanil це суттєво; для Malarone — ні, оскільки циклогуаніл-незалежна синергія з atovaquone зберігає ефективність.

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидка та повна після пероральних доз 50–500 мг; біодоступність висока, але фармакокінетичні дані в абсолютних значеннях обмежені. Приймати з їжею або молочним напоєм для зменшення шлунково-кишкового дискомфорту.
• Об’єм розподілу: інтенсивний тканинний розподіл (формально не охарактеризовано).
• Зв’язування з білками: приблизно 75 %.
• Метаболізм: переважно CYP2C19 (з CYP3A4) циклізація до циклогуанілу; незначне де-ізопропілювання до 4-хлорфенілбігуаніду.
• Період напіввиведення: вихідний proguanil ~20 годин; циклогуаніл коротший (~12 годин).
• Виведення: переважно нирками — як вихідний препарат, так і циклогуаніл виводяться з сечею. Proguanil суттєво накопичується при тяжкому порушенні функції нирок, підвищуючи ризик токсичності — основа протипоказання для профілактики Malarone при порушенні функції нирок.

• Профілактика малярії, спричиненої Plasmodium falciparum, у дорослих та дітей (у комбінації з atovaquone, як Malarone).
• Лікування гострої неускладненої малярії, спричиненої Plasmodium falciparum, у дорослих та дітей (у комбінації з atovaquone, як Malarone).
• Історично/нішево: профілактика хлорохін-чутливої малярії при застосуванні з хлорохіном (режим тепер рідко рекомендується через зниження чутливості до хлорохіну та кращі альтернативи).

Proguanil також активний проти печінкових стадій Plasmodium vivax та P. ovale, але не є основним засобом для радикального лікування (primaquine або tafenoquine у поєднанні з тестуванням G6PD — стандарт).

• Гіперчутливість до proguanil, atovaquone (у комбінації) або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв): профілактика proguanil або Malarone протипоказана через накопичення proguanil і циклогуанілу. Лікувальне застосування при тяжкому порушенні функції нирок потребує ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Монотерапія proguanil — часті: легкий шлунково-кишковий дискомфорт (нудота, блювання, діарея, біль у животі), виразки в роті, стоматит, легке випадіння волосся при тривалому застосуванні.

Malarone (atovaquone/proguanil) — часті (≥ 1/100 до < 1/10): головний біль, біль у животі, нудота, блювання, діарея, запаморочення, кашель, підвищення трансаміназ, висип, свербіж, яскраві сновидіння.

Нечасті до рідкісних: виразки слизової рота, алопеція, анемія, нейтропенія, тяжкі шкірні реакції (рідко: багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона), холестатичний гепатит, панкреатит, анафілаксія (дуже рідко).

Аспекти вагітності: тривалий клінічний досвід підтверджує безпеку proguanil під час вагітності в стандартних антималярійних дозах; рекомендоване додавання фолієвої кислоти (5 мг/добу) при застосуванні proguanil у вагітних через слабку антифолатну активність у організмі-господарі.

• Варфарин та інші кумаринові антикоагулянти: proguanil може посилювати антикоагулянтний ефект — ретельно контролювати МНВ.
• Циметидин: знижує метаболізм proguanil до циклогуанілу (інгібування CYP).
• Котримоксазол, піриметамін, сульфаніламіди: адитивний антифолатний ефект — зазвичай уникати тривалої комбінації.
• Магній- та алюміній-вмісні антациди, каолін: знижують абсорбцію proguanil; розділяти прийом щонайменше на 1 годину.
• Сильні інгібітори CYP2C19 (есомепразол, флувоксамін, флуконазол, вориконазол): знижують утворення циклогуанілу — клінічно значуще для монотерапії proguanil; менш важливе для Malarone з огляду на циклогуаніл-незалежну синергію.
• Сильні індуктори CYP2C19 (рифампіцин): підвищують утворення циклогуанілу, але можуть також непередбачувано знижувати загальну експозицію proguanil.
• Пероральна жива вакцина проти черевного тифу (Ty21a / Vivotif): proguanil зазвичай не скасовує відповідь, але маркування продукту може радити невелику перерву; atovaquone/proguanil та Ty21a можна вводити одночасно за поточними настановами ВООЗ з туристичної медицини.
• Їжа: приймати з їжею або жировмісним молочним напоєм для зменшення шлунково-кишкового дискомфорту та (у комбінації з atovaquone) оптимізації абсорбції atovaquone.

Таблетки ковтають цілими з їжею або молочним напоєм. Atovaquone/proguanil слід завжди приймати в один і той самий час щодня для підтримки стабільної абсорбції компонента atovaquone.

Монотерапія proguanil (Paludrine)

• Доросла профілактика: 200 мг (2 × 100 мг таблетки) один раз на добу, починаючи за 1 тиждень до в’їзду в малярійну зону і продовжуючи 4 тижні після виїзду.
• Педіатрична профілактика: вагозалежне дозування за поточним маркуванням.
• У комбінації з хлорохіном (історичний режим): proguanil 200 мг на добу + хлорохін 300 мг основи щотижня.

Atovaquone/proguanil (Malarone) — профілактика

Дорослі таблетки містять 250 мг atovaquone + 100 мг proguanil. Приймати з їжею один раз на добу.

• Дорослі та педіатричні пацієнти ≥ 40 кг: 1 доросла таблетка один раз на добу.
• Педіатричні вагові діапазони з педіатричними (62,5 мг / 25 мг) таблетками:
  • 11–20 кг: 1 педіатрична таблетка один раз на добу.
  • 21–30 кг: 2 педіатричні таблетки один раз на добу.
  • 31–40 кг: 3 педіатричні таблетки один раз на добу.
• Графік: починати за 1–2 дні до в’їзду в малярійну зону; продовжувати щодня під час перебування; продовжувати 7 днів після виїзду з малярійної зони.

Atovaquone/proguanil (Malarone) — лікування гострої неускладненої малярії P. falciparum

• Дорослі та педіатричні пацієнти ≥ 40 кг: 4 дорослі таблетки один раз на добу протягом 3 послідовних днів.
• Педіатричні вагові діапазони: за вагою, використовуючи дорослі або педіатричні таблетки; див. поточне маркування.

Порушення функції нирок

• КК ≥ 30 мл/хв: стандартне дозування.
• КК < 30 мл/хв: профілактика Malarone протипоказана. Лікувальне застосування потребує ретельної оцінки співвідношення користь/ризик та корекції дози за поточними настановами — як proguanil, так і циклогуаніл накопичуються.
• Гемодіаліз: обмежені дані; потрібен внесок фахівця.

Порушення функції печінки

Застосовувати з обережністю; клінічні дані обмежені.

Пропущена доза

Прийняти, як тільки згадаєте, з їжею; якщо близько до наступної дози, пропустити. Прихильність особливо важлива для профілактики малярії — навіть одиничні пропуски доз у короткому режимі Malarone суттєво порушують захист.

Додавання фолієвої кислоти при вагітності

Proguanil слабко інгібує людську DHFR і при тривалому застосуванні може сприяти функціональній фолатній недостатності. У вагітних, які приймають proguanil-вмісні антималярійні режими, призначати супутньо фолієву кислоту 5 мг/добу в період уразливості (зазвичай перший триместр і протягом пологів за тривалого впливу).

Гіперчутливість

Припинити при появі висипу, особливо з пухирями або ураженням слизових. Повідомлялося про рідкісні тяжкі шкірні реакції.

Резистентність та прихильність

Сувора щоденна прихильність необхідна для ефективності профілактики Malarone. Невдача профілактики або лікування atovaquone/proguanil повинна спонукати до оцінки резистентності до atovaquone (мутації цитохрому b Plasmodium Y268S/Y268N/Y268C) та розгляду альтернативних засобів.

Блювання

Якщо блювання виникає протягом 1 години після дози, повторити дозу. Стійке блювання порушує абсорбцію; перейти на парентеральний антималярійний засіб, якщо є показання до лікування і стан тяжкий.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: тривалий людський досвід підтверджує безпеку proguanil у стандартних дозах; рекомендоване додавання фолієвої кислоти (5 мг/добу). Дані щодо atovaquone/proguanil (Malarone) під час вагітності менш обширні — багато настанов рекомендують альтернативні режими (mefloquine для регіонів без хлорохінової резистентності або хлорохін для чутливих регіонів) у першому триместрі, з Malarone як варіант у пізніших триместрах, коли альтернативи непридатні.
• Грудне вигодовування: невеликі кількості proguanil і циклогуанілу виділяються з молоком; недостатньо для забезпечення захисту немовляти, але загалом вважається безпечним для немовляти на грудному вигодовуванні.

Педіатричне застосування

Atovaquone/proguanil (Malarone) широко застосовується у дітей від приблизно 5 кг з педіатричними таблетками з ваговими діапазонами. Монотерапія proguanil рідко використовується в сучасній педіатричній туристичній медицині.

Літні

Спеціальна корекція дози не потрібна; перед призначенням профілактики переконатися, що функція нирок є прийнятною.

Вплив на здатність керувати транспортом

Повідомлялося про запаморочення з atovaquone/proguanil; пацієнтам, у яких воно виникає, слід уникати керування транспортом.

Зберігати при температурі нижче 25–30 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Зазвичай 3 роки для нерозкритих блістерних упаковок. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом (Rx). Часто відпускається через клініки туристичної медицини для профілактики малярії. Монотерапія proguanil (Paludrine) тепер не поширена в клінічній практиці; фіксована комбінація з atovaquone (Malarone) становить майже все поточне застосування proguanil у туристичній медицині.