Біниметиніб

Біниметиніб — оборотний, неконкурентний щодо АТФ інгібітор кіназної активності MEK1 і MEK2 (мітоген-активованих позаклітинних сигнал-регульованих кіназ 1 і 2). Білки MEK — вищестоящі регулятори шляху ERK, який стимулює проліферацію клітин. При меланомі та інших видах раку цей шлях часто вмикається мутантними формами BRAF, який активує MEK. Біниметиніб завжди застосовується разом з енкорафенібом — інгібітором BRAF.

Механізм дії

• Інгібування MEK: біниметиніб запобігає активації MEK білком BRAF і пригнічує кіназну активність MEK. У безклітинних системах він інгібує MEK1 і MEK2 у концентраціях (IC50) 12–46 нМ.
• Протипухлинна активність: пригнічує ріст клітинних ліній меланоми з мутацією BRAF V600 і чинить протипухлинну дію в тваринних моделях меланоми з мутацією BRAF V600.
• Комбінація з енкорафенібом: два препарати блокують дві різні кінази одного й того самого шляху MAPK (BRAF і MEK), що дає вищу протипухлинну активність, ніж кожен окремо. У мишачих моделях меланоми з BRAF V600E комбінація також уповільнювала появу резистентності.
• Залежність від мутації: ефективність і безпека комбінації встановлені лише при меланомі з мутаціями BRAF V600E або V600K та при недрібноклітинному раку легені з мутацією BRAF V600E. Її не можна застосовувати при захворюванні з BRAF дикого типу.

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидка, медіана часу до досягнення пікової концентрації — близько 1,5 години; абсорбується щонайменше 50 % дози. При прийомі два рази на добу разом з енкорафенібом рівноважний стан досягається протягом 15 днів без значної кумуляції (середня Cmax у рівноважному стані 654 нг/мл і AUC 2,35 мкг·год/мл у пацієнтів із меланомою за даними популяційного моделювання). Експозиція приблизно лінійно залежить від дози. Жирна висококалорійна їжа знижувала пікову концентрацію на 17 % без зміни AUC, а препарат, що змінює рН шлункового соку (рабепразол), експозицію не змінював.
• Розподіл: близько 97,2 % зв’язується з білками плазми людини in vitro; співвідношення концентрацій у крові та плазмі 0,718; уявний об’єм розподілу близько 374 л.
• Метаболізм: переважно шляхом глюкуронідації, на яку припадає до 61 % його кліренсу (UGT1A1). Інші шляхи — N-деалкілування, гідроліз аміду та відщеплення етандіольної групи бічного ланцюга. Близько 60 % циркулюючої в плазмі радіоактивності припадало на сам біниметиніб. In vitro CYP1A2 і CYP2C19 утворюють активний метаболіт, на частку якого у пацієнтів припадає менше 20 % експозиції біниметинібу.
• Виведення: після одноразової радіоактивно міченої дози 45 мг у здорових добровольців у середньому 62,3 % радіоактивності виводилося з калом і 31,4 % — із сечею. Середній термінальний період напіввиведення становить близько 3,5 години, уявний кліренс — близько 20,2 л/год.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не рекомендована в пацієнтів віком 65 років і старше, при легкому порушенні функції печінки (клас A за Чайлдом–П’ю) та при порушенні функції нирок. Біниметиніб не рекомендований при помірному або тяжкому порушенні функції печінки (див. «Застосування та дозування»).

Біниметиніб застосовується в дорослих, завжди в комбінації з енкорафенібом.

• Меланома: неоперабельна або метастатична меланома з мутацією BRAF V600.
• Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ): поширений НДРЛ з мутацією BRAF V600E.

Мутацію BRAF необхідно підтвердити до початку лікування (див. «Застосування та дозування»).

• Гіперчутливість до біниметинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Безпеку біниметинібу в дозі 45 мг два рази на добу в комбінації з енкорафенібом у дозі 450 мг один раз на добу оцінювали в 372 пацієнтів: 274 з неоперабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600 і 98 з поширеним НДРЛ з мутацією BRAF V600E. Найчастішими реакціями (більш ніж у 25 % пацієнтів) були втома, нудота, діарея, блювання, біль у животі, міопатія та порушення з боку м’язів, а також артралгія. При застосуванні енкорафенібу 300 мг один раз на добу в комбінації з біниметинібом (257 пацієнтів із меланомою) найчастішими реакціями були втома, нудота та діарея.

Дуже часті (≥1/10): анемія; периферична нейропатія, запаморочення, головний біль; порушення зору, відшарування пігментного епітелію сітківки; кровотеча (кровотечі різної локалізації, включно з церебральними, шлунково-кишковими та з сечовивідних шляхів), артеріальна гіпертензія; біль у животі, діарея, блювання, нудота, запор; гіперкератоз, висип, сухість шкіри, свербіж, алопеція; артралгія, міопатія та порушення з боку м’язів (включно з міалгією, м’язовою слабкістю та м’язовим спазмом), біль у спині, біль у кінцівці; лихоманка, периферичні набряки, втома; підвищення креатинфосфокінази в крові, підвищення трансаміназ, підвищення гамма-глутамілтрансферази.

Часті (≥1/100 до <1/10): плоскоклітинний рак шкіри (включно з кератоакантомою), папілома шкіри; гіперчутливість (включно з ангіоневротичним набряком і кропив’янкою); дисгевзія; увеїт; дисфункція лівого шлуночка (включно зі зниженням фракції викиду та серцевою недостатністю); венозна тромбоемболія (включно з тромбоемболією легеневої артерії та тромбозом глибоких вен); коліт; фоточутливість, акнеподібний дерматит, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, еритема, панікуліт; ниркова недостатність; підвищення креатиніну, лужної фосфатази, амілази та ліпази в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): базальноклітинний рак шкіри, парез лицевого нерва, панкреатит, рабдоміоліз.

Частота невідома: синдром лізису пухлини.

При застосуванні енкорафенібу 300 мг один раз на добу деякі реакції належали до нижчої категорії частоти, ніж при комбінації з дозою 450 мг: анемія, периферична нейропатія, кровотеча, артеріальна гіпертензія та свербіж (часті замість дуже частих), а також коліт, підвищення амілази та підвищення ліпази (нечасті замість частих).

Реакції, що потребують активного спостереження, — це дисфункція лівого шлуночка, кровотеча, порушення з боку органа зору (відшарування пігментного епітелію сітківки, оклюзія вени сітківки, увеїт), підвищення креатинфосфокінази та рабдоміоліз, артеріальна гіпертензія, венозна тромбоемболія, пневмоніт або інтерстиційне захворювання легень, нові види раку шкіри та інших локалізацій, синдром лізису пухлини та відхилення печінкових проб.

Біниметиніб виводиться переважно шляхом глюкуронідації за участю UGT1A1, тому профіль його взаємодій обмежений, проте деякі поєднання потребують обережності. Відомості про взаємодії енкорафенібу, який завжди застосовується разом з ним, див. у SmPC енкорафенібу.

• Індуктори та інгібітори UGT1A1: клінічно значущі ефекти малоймовірні, але не вивчалися у формальному клінічному дослідженні. Індуктори (такі як рифампіцин і фенобарбітал) та інгібітори (такі як індинавір, атазанавір і сорафеніб) слід застосовувати одночасно з обережністю. Енкорафеніб — відносно сильний оборотний інгібітор UGT1A1, проте відмінностей в експозиції біниметинібу при їх спільному застосуванні не відзначено.
• Індуктори CYP1A2 і P-глікопротеїну: індуктори CYP1A2 (такі як карбамазепін і рифампіцин) і транспорту P-глікопротеїном (такі як звіробій або фенітоїн) можуть знижувати експозицію біниметинібу й, отже, його ефективність.
• Субстрати CYP1A2: біниметиніб — потенційний індуктор CYP1A2; слід дотримуватися обережності з чутливими субстратами, такими як дулоксетин або теофілін.
• Субстрати OAT3: біниметиніб — слабкий інгібітор OAT3; слід дотримуватися обережності з чутливими субстратами, такими як правастатин або ципрофлоксацин.
• Антикоагулянти та антитромбоцитарні препарати: ризик кровотечі може підвищуватися.
• Препарати, що знижують кислотність: препарат, що змінює рН шлункового соку (рабепразол), не змінював експозицію біниметинібу.
• Їжа: таблетки можна приймати з їжею або без неї.

Лікування біниметинібом у комбінації з енкорафенібом має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів. Перед лікуванням мутацію BRAF V600E необхідно підтвердити за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE, призначеного для цієї мети, а за відсутності такого виробу — іншим валідованим тестом. Комбінацію не можна застосовувати в пацієнтів із меланомою з BRAF дикого типу або з НДРЛ з BRAF дикого типу. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, з їжею або без неї. Пацієнтам, які не можуть ковтати, таблетки по 15 мг можна диспергувати в невеликій склянці (близько 10 мл) води, апельсинового або яблучного соку та прийняти одразу; потім склянку ополіскують приблизно 10 мл тієї самої рідини, яку також випивають одразу.

Рекомендована доза

• 45 мг два рази на добу з інтервалом близько 12 годин (щоразу три таблетки по 15 мг або одна таблетка 45 мг; загальна добова доза 90 мг) разом з енкорафенібом, який дозується відповідно до його власного SmPC.
• Лікування продовжують, доки воно приносить користь пацієнтові або доки не виникне неприйнятна токсичність.

Корекція дози при побічних ефектах

• Знижена доза: 30 мг два рази на добу. Зниження дози нижче ніж 30 мг два рази на добу не рекомендується; якщо доза 30 мг два рази на добу не переноситься, лікування припиняють.
• Повторне підвищення дози: повернення до дози 45 мг два рази на добу можна розглянути, якщо реакція, що спричинила зниження дози, ефективно контролюється. Це не рекомендується, якщо зниження дози було пов’язане з дисфункцією лівого шлуночка або з будь-якою токсичністю ступеня 4.
• З енкорафенібом: при виникненні токсичності на тлі комбінації обидва препарати одночасно знижують у дозі, тимчасово переривають або скасовують. Винятки, коли коригують лише енкорафеніб, — синдром долонно-підошовної еритродизестезії, увеїт (включно з іритом та іридоциклітом) і подовження інтервалу QTc. Якщо біниметиніб тимчасово переривають, енкорафеніб на цей час знижують до 300 мг один раз на добу; якщо біниметиніб скасовують остаточно, енкорафеніб теж скасовують. Якщо енкорафеніб переривають, біниметиніб також переривають, а якщо енкорафеніб скасовують остаточно, біниметиніб скасовують.

У таблицях SmPC для окремих реакцій (градація за NCI CTCAE) передбачено такі дії.

• Висип: ступінь 2: зберегти дозу; якщо висип посилюється або не покращується протягом 2 тижнів, призупинити прийом до ступеня 0 або 1 і відновити в тій самій дозі (перша поява) або зниженій дозі (повторний ступінь 2). Ступінь 3: призупинити прийом до ступеня 0 або 1, потім відновити в тій самій дозі (перша поява) або зниженій дозі (повторна поява). Ступінь 4: остаточно скасувати.
• Відшарування пігментного епітелію сітківки (із симптомами, ступінь 2 або 3): призупинити прийом на строк до 2 тижнів і повторити офтальмологічний контроль, включно з гостротою зору. У разі покращення до ступеня 0 або 1 відновити в тій самій дозі; у разі покращення до ступеня 2 відновити в нижчій дозі; якщо покращення до ступеня 2 немає, остаточно скасувати. Ступінь 4 зі зниженою гостротою зору або оклюзія вени сітківки: остаточно скасувати.
• Зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ): при ступені 2 або безсимптомному абсолютному зниженні більш ніж на 10 % від початкового рівня, яке нижче за нижню межу норми, оцінювати ФВЛШ кожні 2 тижні та призупинити прийом на строк до 4 тижнів; відновити в зниженій дозі, якщо ФВЛШ повернулася до нижньої межі норми або вище й зниження від початкового рівня становить 10 % або менше, в інших випадках остаточно скасувати. Зниження ступеня 3 або 4 чи дисфункція лівого шлуночка із симптомами: остаточно скасувати й оцінювати ФВЛШ кожні 2 тижні до відновлення.
• Підвищення креатинфосфокінази (КФК) або рабдоміоліз: ступінь 3 без симптомів (КФК у 5–10 разів вище верхньої межі): зберегти дозу та забезпечити добру гідратацію. Ступінь 4 без симптомів (більш ніж у 10 разів вище): призупинити прийом до ступеня 0 або 1, проводити гідратацію. Ступінь 3 або 4 з м’язовими симптомами чи порушенням функції нирок: призупинити прийом до ступеня 0 або 1; якщо стан минув протягом 4 тижнів, відновити в зниженій дозі, в інших випадках остаточно скасувати.
• Венозна тромбоемболія: неускладнений тромбоз глибоких вен або тромбоемболія легеневої артерії до ступеня 3: призупинити прийом; відновити в зниженій дозі у разі покращення до ступеня 0 або 1, в інших випадках остаточно скасувати. Тромбоемболія легеневої артерії ступеня 4: остаточно скасувати.
• Відхилення печінкових проб: ступінь 2 (АСТ або АЛТ у 3–5 разів вище верхньої межі): зберегти дозу; якщо покращення немає протягом 2 тижнів, призупинити прийом до ступеня 0 або 1 чи до початкового рівня, потім відновити в тій самій дозі. Перший ступінь 3 (АСТ або АЛТ більш ніж у 5 разів вище верхньої межі при рівні білірубіну більш ніж у 2 рази вище) або перший ступінь 4 (АСТ або АЛТ більш ніж у 20 разів вище): призупинити прийом на строк до 4 тижнів і у разі покращення відновити в зниженій дозі, в інших випадках остаточно скасувати (при ступені 4 остаточне скасування також є варіантом). Повторний ступінь 3: розглянути остаточне скасування. Повторний ступінь 4: остаточно скасувати.
• Інтерстиційне захворювання легень або пневмоніт: ступінь 2: призупинити прийом на строк до 4 тижнів і у разі покращення до ступеня 0 або 1 відновити в зниженій дозі, в інших випадках остаточно скасувати. Ступінь 3 або 4: остаточно скасувати.
• Інші реакції: повторний або непереносимий ступінь 2 чи перший ступінь 3: призупинити прийом на строк до 4 тижнів і у разі покращення до ступеня 0 або 1 чи до початкового рівня відновити в зниженій дозі, в інших випадках остаточно скасувати. Перший ступінь 4: те саме або негайне остаточне скасування. Повторний ступінь 3: розглянути остаточне скасування. Повторний ступінь 4: остаточно скасувати.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна пацієнтам віком 65 років і старше.
• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому порушенні (клас A за Чайлдом–П’ю). Енкорафеніб не рекомендований при помірному (клас B за Чайлдом–П’ю) або тяжкому (клас C за Чайлдом–П’ю) порушенні функції печінки, тому біниметиніб таким пацієнтам також не рекомендований.
• Порушення функції нирок: корекція дози не рекомендована.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність не встановлені; дані відсутні.

Пропущена доза або блювання після прийому

• Пропущену дозу не слід приймати, якщо до наступного прийому залишилося менше 6 годин.
• Якщо після прийому дози виникло блювання, дозу не повторюють; наступну заплановану дозу приймають як зазвичай.

Застосування з енкорафенібом

Біниметиніб застосовується лише разом з енкорафенібом; застереження щодо енкорафенібу наведено в його власному SmPC. Дані обмежені в пацієнтів із прогресуванням на тлі інгібітора BRAF, в яких комбінація, як очікується, менш ефективна, а дані щодо ефективності обмежені в пацієнтів із метастазами в головний мозок.

Дисфункція лівого шлуночка

Можливе симптомне або безсимптомне зниження фракції викиду. ФВЛШ слід оцінювати за допомогою ехокардіографії або радіонуклідної вентрикулографії (MUGA) до початку прийому біниметинібу, через 1 місяць після початку, а потім приблизно кожні 3 місяці або частіше за клінічними показаннями. Безпеку не встановлено в пацієнтів із початковою ФВЛШ нижче 50 % або нижче нижньої межі норми для даного закладу, тому в них біниметиніб застосовують з обережністю. При будь-якій дисфункції лівого шлуночка із симптомами, зниженні ФВЛШ ступеня 3 або 4 чи абсолютному зниженні на 10 % і більше від початкового рівня препарат слід скасувати та оцінювати ФВЛШ кожні 2 тижні до відновлення.

Порушення з боку органа зору

Можуть виникати відшарування пігментного епітелію сітківки (ВПЕС) та оклюзія вени сітківки (ОВС), а на тлі комбінації повідомлялося про увеїт (включно з іридоциклітом та іритом). Біниметиніб не рекомендований пацієнтам з ОВС в анамнезі. Його безпеку не встановлено в пацієнтів із факторами ризику ОВС, такими як неконтрольована глаукома, підвищений внутрішньоочний тиск, неконтрольований цукровий діабет або синдроми підвищеної в’язкості чи гіперкоагуляції в анамнезі, тому в них його застосовують з обережністю. Під час кожного візиту пацієнтів розпитують про нові або посилені порушення зору. Нові або посилені симптоми, включно зі зниженням центрального зору, нечітким баченням або втратою зору, потребують негайного огляду офтальмолога. ВПЕС із симптомами лікують перериванням прийому, зниженням дози або скасуванням, а при ОВС біниметиніб скасовують остаточно. Щодо увеїту див. SmPC енкорафенібу.

Кровотечі

Можливі кровотечі, зокрема тяжкі. Ризик може бути вищим на тлі терапії антикоагулянтами та антитромбоцитарними препаратами. Кровотечі ступеня 3 і вище лікують перериванням прийому, зниженням дози або скасуванням за клінічними показаннями.

Підвищення КФК і рабдоміоліз

Спостерігається безсимптомне підвищення креатинфосфокінази, а про рабдоміоліз повідомлялося нечасто. КФК і креатинін слід контролювати щомісяця протягом перших 6 місяців, а далі за клінічними показаннями, а пацієнтам слід підтримувати достатній питний режим. Особливої обережності потребують пацієнти з нервово-м’язовими захворюваннями, що супроводжуються підвищенням КФК і рабдоміолізом.

Артеріальна гіпертензія

Може виникнути артеріальна гіпертензія або погіршення наявної гіпертензії. Артеріальний тиск вимірюють на початку лікування та контролюють під час терапії, а гіпертензію коригують стандартною терапією. При тяжкій гіпертензії прийом біниметинібу тимчасово переривають, доки артеріальний тиск не буде контрольовано.

Венозна тромбоемболія

Може виникнути венозна тромбоемболія, включно з тромбоемболією легеневої артерії. Біниметиніб застосовують з обережністю в пацієнтів із ризиком венозної тромбоемболії або з нею в анамнезі. Такі явища лікують перериванням прийому, зниженням дози або скасуванням.

Пневмоніт та інтерстиційне захворювання легень

Прийом біниметинібу призупиняють у пацієнтів із підозрою на пневмоніт або інтерстиційне захворювання легень, наприклад при новому чи наростаючому кашлі, задишці, гіпоксії, ретикулярних затемненнях або інфільтратах у легенях. Його скасовують остаточно, якщо діагностовано пневмоніт або інтерстиційне захворювання легень, пов’язані з лікуванням.

Нові первинні злоякісні пухлини

На тлі інгібіторів BRAF спостерігалися нові первинні злоякісні пухлини шкіри та інших локалізацій; вони можуть виникати при застосуванні біниметинібу з енкорафенібом.

• Рак шкіри: спостерігався плоскоклітинний рак шкіри, включно з кератоакантомою. Огляд шкіри дерматологом проводять до початку лікування, кожні 2 місяці під час лікування та до 6 місяців після його припинення. Підозрілі осередки видаляють і досліджують, пацієнти повинні негайно повідомляти про будь-яке нове ураження шкіри, а біниметиніб та енкорафеніб продовжують приймати без зміни доз.
• Інші види раку: виходячи з механізму дії, енкорафеніб може сприяти розвитку видів раку, пов’язаних з активацією RAS. До початку лікування, під час нього та наприкінці, наскільки це клінічно доцільно, пацієнтам проводять огляд голови та шиї, КТ грудної клітки й черевної порожнини, огляд анальної ділянки та органів малого таза (у жінок) і загальні аналізи крові. Якщо розвивається рак з мутацією RAS, слід розглянути остаточне скасування обох препаратів, а в пацієнтів із попереднім або супутнім раком, пов’язаним з RAS, користь і ризики ретельно зважують.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини, який може бути смертельним, пов’язували з прийомом біниметинібу в комбінації з енкорафенібом. Фактори ризику — велика пухлинна маса, хронічна ниркова недостатність, олігурія, зневоднення, артеріальна гіпотензія та кисла сеча. За такими пацієнтами ретельно спостерігають і швидко розпочинають лікування, а профілактичну гідратацію слід розглянути.

Відхилення печінкових проб і порушення функції печінки

Можливе підвищення АСТ і АЛТ. Печінкові проби перевіряють до початку лікування та не рідше одного разу на місяць протягом перших 6 місяців, потім за клінічними показаннями, а відхилення коригують перериванням прийому, зниженням дози або скасуванням. Біниметиніб виводиться переважно печінкою шляхом глюкуронідації й не рекомендований при помірному або тяжкому порушенні функції печінки.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 місяць після прийому останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Біниметиніб не рекомендований під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Пацієнтку, яка отримує лікування під час вагітності або завагітніла під час його прийому, слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають біниметиніб або його метаболіт у грудне молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, виключити не можна. Вирішують, припинити годування груддю чи припинити прийом препарату Mektovi, зважуючи користь годування груддю для дитини та користь лікування для матері.
• Фертильність: даних щодо впливу на фертильність у людини немає.

Лактоза

Таблетки Mektovi містять лактозу (133,5 мг у кожній таблетці по 15 мг і 234,9 мг у кожній таблетці по 45 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Біниметиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про порушення зору, і пацієнтам не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами при порушеннях зору або будь-якій іншій реакції, яка може вплинути на їхню здатність це робити.

Таблетки Mektovi не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах із ПВХ/ПВДХ/алюмінію: таблетки по 15 мг — в упаковках по 84 або 168 таблеток (по 12 у блістері), таблетки по 45 мг — в упаковках по 28 або 56 таблеток (по 14 у блістері). Не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів і повинен розпочинати та контролювати лікування. Біниметиніб приймають удома, тому його постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом. Він застосовується лише разом з енкорафенібом, тому обидва препарати призначаються й приймаються як єдине лікування, а перед початком лікування мутація BRAF V600 має бути підтверджена валідованим тестом.