Семаглутид

Semaglutide — агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), отриманий рекомбінантною ДНК-біотехнологією, з приблизно 94 % гомологією з людським GLP-1. Структурні модифікації роблять його менш чутливим до ферментативної деградації DPP-4 і забезпечують високоафінне зв’язування з альбуміном плазми (> 99 %), що дає період напіввиведення близько одного тижня та підтримує підшкірне дозування один раз на тиждень або щоденне пероральне введення.

Механізм дії

Semaglutide селективно зв’язується з GLP-1-рецептором на клітинах острівців підшлункової залози та в інших тканинах і активує його, підвищуючи внутрішньоклітинний cAMP. Це спричиняє:

• Глюкозозалежну секрецію інсуліну β-клітинами підшлункової залози.
• Пригнічення секреції глюкагону глюкозозалежним чином (контррегуляторна глюкагонова відповідь на гіпоглікемію зберігається).
• Затримку спорожнення шлунка, особливо в ранній постпрандіальній фазі.
• Центральну регуляцію апетиту: зменшення голоду, потягу до їжі та калорійного споживання через вплив на гіпоталамічні центри.
• Серцево-судинні та метаболічні ефекти: зниження систолічного тиску, нижчі тригліцериди натще та ХС ЛПДНЩ, зниження прогресування атеросклерозу та судинного запалення.

Фармакокінетика

• Біодоступність: ~89 % після підшкірної ін’єкції.
• Tmax: 1–3 дні підшкірно; рівноважний стан досягається через 4–5 тижнів.
• Об’єм розподілу: 8–9,4 л.
• Зв’язування з білками: > 99 % з альбуміном — основа його тривалого періоду напіввиведення.
• Метаболізм: розщеплюється по пептидному ланцюгу з подальшим β-окисленням жирнокислотного ланцюга; метаболізується DPP-4 та нейтральною ендопептидазою (непрілізином). У плазмі ідентифіковано шість метаболітів; ~83 % введеної дози залишається у вигляді незміненого препарату.
• Період напіввиведення: ~168 годин (~7 днів).
• Кліренс: ~0,05 л/год.
• Виведення: 53 % із сечею, 18,6 % з калом, ~3,2 % з повітрям, що видихається.
• Порушення функції печінки: суттєво не впливає на кліренс; корекція дози не потрібна при легкому-помірному порушенні.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу semaglutide продемонстрував стійкі, статистично переважаючі зниження HbA1c та маси тіла порівняно з плацебо та активними компараторами (sitagliptin, інсулін гларгін, exenatide ER, dulaglutide). У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та високим серцево-судинним ризиком semaglutide знижував ризик великих несприятливих серцево-судинних подій (серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт).

У клінічних дослідженнях для хронічного контролю маси тіла semaglutide спричиняв середнє зниження ваги приблизно на 15 % початкової маси тіла за 68 тижнів зі значною часткою пацієнтів, які досягли втрати ваги ≥ 10 %. Спостерігалися покращення обводу талії, артеріального тиску, ліпідних показників та глікемічних параметрів.

Цукровий діабет 2 типу

У дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу на тлі дієти та фізичних навантажень для покращення глікемічного контролю як:

• Монотерапія, коли метформін не переноситься або протипоказаний.
• Комбінована терапія з іншими антидіабетичними засобами (метформіном, сульфонілсечовинами, тіазолідиндіонами, інгібіторами SGLT-2, інсуліном) у пацієнтів, які не досягли адекватного глікемічного контролю.

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та встановленим серцево-судинним захворюванням semaglutide показаний для зниження ризику великих серцево-судинних подій як доповнення до стандартної серцево-судинної терапії.

Хронічний контроль маси тіла

Як доповнення до низькокалорійної дієти та підвищеної фізичної активності:

• Дорослі з ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м²) або надмірною вагою (ІМТ ≥ 27 кг/м²) принаймні з однією супутньою патологією, пов’язаною з вагою (наприклад, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет 2 типу, дисліпідемія).
• Педіатричні пацієнти ≥ 12 років з вихідним ІМТ на 95-му перцентилі або вище за віком і статтю.

Зниження серцево-судинного ризику (Wegovy)

Для зниження ризику великих несприятливих серцево-судинних подій (серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт) у дорослих з встановленим серцево-судинним захворюванням і ожирінням або надмірною вагою.

Хронічна хвороба нирок при цукровому діабеті 2 типу (Ozempic, січень 2025)

Для зниження ризику стійкого зниження рШКФ, термінальної ниркової недостатності та серцево-судинної смерті у дорослих з цукровим діабетом 2 типу та хронічною хворобою нирок.

Метаболічно-асоційований стеатогепатит (Wegovy, серпень 2025)

Отримав прискорене схвалення FDA для лікування метаболічно-асоційованого стеатогепатиту (MASH) у дорослих з помірним-розвиненим фіброзом печінки.

• Гіперчутливість до semaglutide або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Особистий або сімейний анамнез медулярної карциноми щитоподібної залози (МКЩ).
• Синдром множинної ендокринної неоплазії типу 2 (МЕН 2).
• Цукровий діабет 1 типу.
• Діабетичний кетоацидоз.
• Вагітність і грудне вигодовування.
• Тяжке порушення функції печінки.
• Термінальна ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 15 мл/хв).
• Хронічна серцева недостатність функціонального класу IV NYHA.

• Порушення функції нирок.
• Анамнез панкреатиту.
• Діабетична ретинопатія (особливо при супутній інсулінотерапії).
• Тяжке захворювання шлунково-кишкового тракту.

Дуже часті (> 10 %): нудота, діарея, блювання, біль у животі, запор.

Часті (1–10 %): зниження апетиту, диспепсія, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, відрижка, метеоризм, головний біль, запаморочення, втома, реакції в місці ін’єкції, холелітіаз, підвищена ЧСС, гіпоглікемія (при застосуванні з інсуліном або сульфонілсечовинами), підвищена активність ліпази та амілази.

Нечасті: дисгевзія, ускладнення діабетичної ретинопатії.

Рідкісні: анафілактичні реакції, гострий панкреатит, тяжкі реакції гіперчутливості.

Більшість шлунково-кишкових ефектів легкої-помірної інтенсивності та зменшуються з часом при продовженні застосування та поступовій ескалації дози.

• Пероральні препарати: уповільнене спорожнення шлунка може впливати на абсорбцію супутніх пероральних препаратів, які потребують швидкої абсорбції в ШКТ.
• Інсулін та інсулінсекретагоги: підвищений ризик гіпоглікемії; розглянути зниження дози.
• Варфарин: контролювати МНВ при ініціюванні або припиненні semaglutide.

Semaglutide не слід змішувати з іншими препаратами, у тому числі з інфузійними розчинами.

Semaglutide вводиться один раз на тиждень підшкірно (живіт, стегно або плече) у будь-який час, незалежно від прийому їжі. Місце ін’єкції можна чергувати без корекції дози. Не вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Пероральна форма (Rybelsus) приймається один раз на добу натще, не більше ніж з 4 унціями (120 мл) звичайної води, щонайменше за 30 хвилин до першої їжі, напою або іншого перорального препарату дня.

Якщо доза пропущена і до наступної запланованої понад 48 годин, її слід ввести якомога швидше (протягом 5 днів від запланованої). Якщо пройшло понад 5 днів, пропустити дозу та продовжити звичайний щотижневий графік. День щотижневого введення можна змінити за умови інтервалу щонайменше 3 дні (72 години) між ін’єкціями.

Цукровий діабет 2 типу — ескалація дози

1. Тижні 1–4: 0,25 мг один раз на тиждень (початкова доза, не терапевтична).
2. З тижня 5: 0,5 мг один раз на тиждень.
3. Після принаймні 4 тижнів на 0,5 мг можна збільшити до 1 мг один раз на тиждень для подальшого глікемічного контролю.
4. Після принаймні 4 тижнів на 1 мг можна збільшити до 2 мг один раз на тиждень за потреби.

Хронічний контроль маси тіла — ескалація дози

1. Тижні 1–4: 0,25 мг один раз на тиждень.
2. Тижні 5–8: 0,5 мг один раз на тиждень.
3. Тижні 9–12: 1 мг один раз на тиждень.
4. Тижні 13–16: 1,7 мг один раз на тиждень.
5. З тижня 17: 2,4 мг один раз на тиждень (підтримуюча доза).

Якщо доза не переноситься під час ескалації, ескалацію можна затримати на 4 тижні. Якщо підтримуюча доза не переноситься, можна повернутися до попереднього кроку.

Особливі групи пацієнтів

• Літні (≥ 65 років): корекція дози за віком не потрібна. Обмежений досвід у пацієнтів ≥ 75 років.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому/помірному порушенні; протипоказано при тяжкому.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна; протипоказано при термінальній нирковій недостатності.
• Педіатричне застосування: не рекомендоване у пацієнтів молодше 18 років.

У клінічних дослідженнях повідомлялося про одноразові передозування до 4 мг та щотижневі передозування до 4 мг з нудотою як найпоширенішою побічною реакцією; всі пацієнти одужали без ускладнень. Специфічного антидоту немає. З огляду на тривалий період напіввиведення (приблизно один тиждень) може знадобитися тривале спостереження та симптоматичне лікування.

Ризик панкреатиту

При терапії агоністами GLP-1-рецептора спостерігалися випадки гострого панкреатиту. Пацієнтів слід поінформувати про характерні симптоми (сильний стійкий біль у животі, біль з іррадіацією в спину, нудота, блювання). Припинити при підозрі на панкреатит.

Пухлини С-клітин щитоподібної залози

У дослідженнях на тваринах агоністи GLP-1-рецептора асоціювалися з пухлинами C-клітин щитоподібної залози. Пацієнтів слід консультувати щодо симптомів пухлин щитоподібної залози (утворення на шиї, дисфагія, задишка, стійка охриплість). Застосування протипоказано пацієнтам з особистим або сімейним анамнезом медулярної карциноми щитоподібної залози або МЕН типу 2.

Діабетична ретинопатія

Обережність необхідна у пацієнтів з діабетичною ретинопатією, які отримують інсулінотерапію; швидке покращення контролю глюкози може бути пов’язане з тимчасовим погіршенням ретинопатії.

Захворювання жовчного міхура

Значна втрата ваги може підвищувати ризик холелітіазу. Пацієнтів слід поінформувати про симптоми жовчнокам’яної хвороби.

Гіпоглікемія

Semaglutide сам по собі не спричиняє гіпоглікемії, але ризик зростає при застосуванні з інсуліном або інсулінсекретагогами. Може знадобитися корекція дози цих супутніх препаратів.

Компаундовані та сольові форми — попередження FDA про безпеку

У травні 2023 року FDA випустила попередження щодо компаундованих продуктів semaglutide після повідомлень про побічні явища. Використання сольових форм (натрію semaglutide та ацетату semaglutide) не доведено як безпечне чи ефективне. Слід використовувати лише схвалені FDA готові продукти від уповноважених виробників.

Вплив на здатність керувати

Semaglutide має мінімальний вплив на здатність керувати транспортом або працювати з механізмами. Пацієнтам на супутньому інсуліні або сульфонілсечовинах слід знати про ризик гіпоглікемії.

До першого використання: зберігати при 2–8 °C у холодильнику. Не заморожувати. Берегти від світла. Зберігати в оригінальній упаковці.

Після першого використання: залежно від форми може зберігатися при кімнатній температурі (не вище 30 °C) або в холодильнику (2–8 °C) до 4–6 тижнів. Тримати ковпачок закритим, коли не використовується, для захисту від світла.

Зберігати поза досяжністю дітей. Утилізувати використані ручки безпечно згідно з місцевими нормами.

3 роки при належному зберіганні. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на маркуванні та упаковці.

Відпускається за рецептом.