Левотироксин

Levothyroxine замінює дефіцитний ендогенний тироксин, відновлюючи нормальну метаболічну, серцево-судинну, нейророзвиткову та репродуктивну функцію. Це препарат з вузьким терапевтичним діапазоном, доза якого титрується за рівнем сироваткового ТТГ для досягнення еутиреоїдного стану.

Механізм дії

• Геномний ефект: levothyroxine (T4) — прогормон, що периферично дейодується 5′-дейодиназами типу I та II до трийодтироніну (T3) — активного гормону. T3 надходить у ядро клітини та зв’язується з рецепторами тиреоїдного гормону α (THRA) і β (THRB), які гетеродимеризуються з рецепторами ретиноїдного X на елементах тиреоїдної гормональної відповіді (TRE) у ДНК, модулюючи транскрипцію цільових генів, у тому числі для важких ланцюгів кардіального міозину, Na⁺/K⁺-АТФази, β-адренорецепторів та саркоплазматичної Ca²⁺-АТФази.
• Негеномний ефект: T4 зв’язується з інтегрином αVβ3 на плазматичній мембрані (сайт розпізнавання Arg-Gly-Asp), активуючи сигналізацію MAPK (ERK1/2) та спричиняючи ангіогенні та проліферативні ефекти.
• Загальна фізіологія: підвищує базальний метаболізм, стимулює серцевий викид і ЧСС, підтримує нормальний розвиток ЦНС у немовлят, регулює ліпідний і вуглеводний обмін та необхідний для нормального росту у дітей.
• ТТГ-зворотний зв’язок: підвищення вільного T4 (і подальшого T3) пригнічує гіпоталамічний TRH та секрецію ТТГ гіпофізом, замикаючи петлю негативного зворотного зв’язку.

Фармакокінетика

• Абсорбція: пероральна біодоступність 40–80 %, переважно з порожньої та верхнього відділу клубової кишки. Абсорбція знижується при порушенні голодування, синдромах мальабсорбції (целіакія, гастрит, спричинений H. pylori, після баріатричної операції), з віком та при одночасному прийомі їжі — особливо сої, клітковини, кави та молочних продуктів. Багато препаратів та мінералів (кальцій, залізо, магній, алюміній, секвестранти жовчних кислот, інгібітори протонної помпи, сукральфат) утворюють нерозчинні хелати та знижують абсорбцію.
• Зв’язування з білками: понад 99 % — з тироксин-зв’язуючим глобуліном (TBG), транстиретином (TBPA) та альбуміном. Лише невелика вільна фракція є метаболічно активною.
• Метаболізм: периферичне дейодування T4 до T3 (активне, ~80 % циркулюючого T3 утворюється периферично) та до зворотного T3 (калоригенно неактивного). Печінкова кон’югація до глюкуронідів і сульфатів з ентерогепатичною рециркуляцією.
• Період напіввиведення: T4 ≈ 6–7 днів; T3 ≈ 1–2 дні. Тривалий період напіввиведення T4 підтримує пероральне дозування один раз на добу та толерантний до випадкових пропущених доз.
• Виведення: печінкове та ниркове; ~20 % T4 виводиться з калом у вигляді кон’югатів і незміненого препарату; сечова екскреція знижується з віком.

• Первинний, вторинний і третинний гіпотиреоз (вроджений або набутий) — довічна замісна терапія.
• Вроджений гіпотиреоз у новонароджених та немовлят — раннє лікування критично важливе для нормального нейророзвитку.
• Пригнічення ТТГ як ад’ювант до хірургічного втручання та радіойоду при диференційованому (папілярному та фолікулярному) раку щитоподібної залози.
• Еутиреоїдний (нетоксичний) зоб — для зменшення розміру зоба та профілактики рецидиву після тиреоїдектомії в регіонах з достатнім надходженням йоду.
• Мікседематозна кома — внутрішньовенна форма в умовах інтенсивної терапії.

• Гіперчутливість до levothyroxine або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Нелікований тиреотоксикоз будь-якої етіології.
• Нелікована наднирникова недостатність — лікувати наднирникову недостатність першою, щоб уникнути провокування адреналової кризи.
• Нелікована гіпофізарна недостатність (при центральному гіпотиреозі виключити або лікувати супутню вторинну наднирникову недостатність до початку).
• Гострий інфаркт міокарда, гострий міокардит, гострий панкардит — ініціювання відкладається до клінічної стабілізації.

Більшість побічних явищ відображає переззамісну терапію (ятрогенний тиреотоксикоз), а не власну токсичність препарату. При правильному титруванні за ТТГ у межах діапазону levothyroxine добре переноситься.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10) — зазвичай ознаки переззаміни: пальпітації, тахікардія, тремор, тривога, безсоння, непереносимість тепла, пітливість, втрата ваги, діарея, головний біль.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): випадіння волосся (зазвичай минуще, на початку терапії), порушення менструального циклу, алергічні шкірні реакції на допоміжні речовини (висип, кропив’янка), м’язові судоми.

Рідкісні (< 1/1 000): стенокардія або аритмії у пацієнтів з фоновим коронарним захворюванням, псевдопухлина мозку (ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія — особливо описана у дітей), зсув головки стегнової кістки в дітей на надфізіологічних дозах, судоми (дуже рідко).

Ризики тривалої переззаміни: фібриляція передсердь (особливо у літніх), прискорена втрата кісткової маси та підвищений ризик переломів у жінок у постменопаузі, погіршення глікемічного контролю при діабеті.

• Знижена абсорбція (розділяти приймання щонайменше на 4 години): кальцію карбонат, заліза сульфат та інші солі заліза, алюміній-вмісні антациди, севеламер, лантану карбонат, секвестранти жовчних кислот (холестирамін, колестипол, колесевелам), сукральфат, інгібітори протонної помпи (зменшують шлункову кислоту, необхідну для розчинення таблеток), орлістат, ралоксифен, продукти із сої.
• Підвищення TBG та загального T4 (вільний T4 зазвичай не змінюється, але може знадобитися корекція дози): естрогени (пероральні контрацептиви, пероральна ЗГТ), тамоксифен, ралоксифен, метадон, мітотан, 5-фторурацил, капецитабін, героїн.
• Зниження TBG / витіснення зі зв’язування (можуть знижувати загальний, але не вільний T4): андрогени, анаболічні стероїди, глюкокортикоїди, ніацин уповільненого вивільнення.
• Прискорений метаболізм (індукують CYP/кон’югацію, часто потребують підвищення дози): фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, рифампіцин, примідон, сертралін.
• Антикоагулянти: levothyroxine посилює антикоагулянтну дію варфарину та інших антагоністів вітаміну K — потрібен пильніший моніторинг МНВ при ініціюванні, титруванні або припиненні.
• Інсулін та пероральні антидіабетики: levothyroxine може погіршувати глікемічний контроль; дози антидіабетичних препаратів можуть потребувати підвищення.
• Симпатоміметики: адитивна серцева стимуляція; ризик аритмії та коронарної недостатності.
• Кетамін: повідомлення про випадки виражених гіпертензії та тахікардії під час анестезії.

Приймати один раз на добу натще, ідеально за 30–60 хвилин до сніданку, лише з водою. Розділити прийом з взаємодіючими продуктами, добавками та препаратами щонайменше на 4 години.

Дорослі з первинним гіпотиреозом

• Здорові дорослі < 50 років без серцевого захворювання: зазвичай починати з повної замісної дози, приблизно 1,6 мкг/кг ідеальної маси тіла на добу (часто 100–125 мкг на добу).
• Дорослі ≥ 50 років або з серцево-судинним захворюванням: починати з 25–50 мкг на добу та підвищувати на 12,5–25 мкг кожні 4–6 тижнів за ТТГ.
• Моніторинг ТТГ: перевірити через 6–8 тижнів після початку або зміни дози, далі щорічно після стабілізації. Цільовий ТТГ зазвичай 0,4–4,0 мМО/л (нижче під час вагітності та при окремих онкологічних показаннях).

Вагітність

Потреба зазвичай зростає на 25–50 % з першого триместру. Раннє підтвердження вагітності; превентивно збільшити дозу приблизно на 2 таблетки на тиждень одразу після підтвердження вагітності та перевіряти ТТГ кожні 4 тижні протягом першої половини вагітності. Цільовий ТТГ — за триместр-специфічним референтним діапазоном.

Диференційований рак щитоподібної залози

Ціль пригнічення ТТГ залежить від ризику рецидиву — низький (ТТГ 0,5–2,0 мМО/л), помірний (0,1–0,5) або високий (< 0,1). Дози зазвичай вищі за фізіологічну заміну (~2,0–2,2 мкг/кг/добу).

Педіатрія

Вагозалежне дозування, найвище на кг — у новонароджених (10–15 мкг/кг/добу), зменшується з віком. Вроджений гіпотиреоз потребує негайного початку для збереження когнітивного розвитку.

Порушення функції нирок та печінки

Спеціальна корекція дози при нирковій або печінковій дисфункції не потрібна.

Пропущена доза

Прийняти, як тільки згадаєте того ж дня. Якщо близько до наступної дози, пропустити та продовжити звичайний графік. Не подвоювати дозу. Випадково пропущені дози добре переносяться завдяки тривалому періоду напіввиведення.

Зміна бренду

Levothyroxine — препарат з вузьким терапевтичним діапазоном. Перехід між брендами або між брендованою та генеричною формами може змінювати експозицію; при неминучій заміні перевірити ТТГ через 6–8 тижнів.

Літні

Починати з низької дози (12,5–25 мкг/добу) та повільно титрувати, щоб уникнути провокування стенокардії, аритмії або серцевої недостатності. Цільовий ТТГ у людей похилого віку може бути дещо вищим, ніж у молодших (наприклад, до 6 мМО/л у пацієнтів старше 70 років).

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: продовжувати та збільшувати дозу як зазначено вище; нелікований материнський гіпотиреоз шкідливий для нейророзвитку плоду.
• Грудне вигодовування: сумісне з грудним вигодовуванням; фізіологічні кількості проникають у молоко.

Наднирникова недостатність

Завжди виключати або лікувати наднирникову недостатність до початку levothyroxine у пацієнтів з гіпопітуїтаризмом або аутоімунними поліендокринними синдромами — провокування адреналової кризи може загрожувати життю.

Вплив на здатність керувати транспортом

Відсутній значущий вплив на здатність керувати транспортом або працювати з механізмами після досягнення еутиреозу; симптоматичний гіпотиреоз або тиреотоксикоз від неправильного дозування може порушити концентрацію.

Зберігати при температурі нижче 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла та вологи. Рідкі форми та відновлені внутрішньовенні розчини мають бренд-специфічні інструкції; деякі пероральні розчини та м’які желатинові капсули потребують додаткового захисту від вологи.

Зазвичай 2 роки для таблеток і м’яких желатинових капсул; залежить від бренду. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx).