Lévothyroxine

La lévothyroxine remplace la thyroxine endogène déficiente, restaurant les fonctions métabolique, cardiovasculaire, neurodéveloppementale et reproductive normales. C’est un médicament à marge thérapeutique étroite, titré sur la TSH sérique pour atteindre un état euthyroïdien.

Mécanisme d’action

• Effet génomique : la lévothyroxine (T4) est une prohormone désiodée en périphérie par les 5′-désiodases de types I et II en triiodothyronine (T3), l’hormone active. La T3 pénètre dans le noyau et se lie aux récepteurs des hormones thyroïdiennes α (THRA) et β (THRB), qui s’hétérodimérisent avec les récepteurs X des rétinoïdes sur des éléments de réponse aux hormones thyroïdiennes (TRE) de l’ADN, modulant la transcription de gènes cibles dont ceux des chaînes lourdes de myosine cardiaque, de la Na⁺/K⁺-ATPase, des récepteurs β-adrénergiques et de la Ca²⁺-ATPase sarcoplasmique.
• Effet non génomique : la T4 se lie à l’intégrine αVβ3 à la membrane plasmique (site de reconnaissance Arg-Gly-Asp), activant la signalisation MAPK (ERK1/2) et produisant des effets angiogéniques et prolifératifs.
• Physiologie globale : augmente le métabolisme basal, stimule le débit cardiaque et la fréquence cardiaque, soutient le développement normal du SNC chez le nourrisson, régule le métabolisme lipidique et glucidique, et est nécessaire à la croissance normale de l’enfant.
• Rétrocontrôle de la TSH : l’élévation de la T4 libre (et de la T3 en aval) supprime la TRH hypothalamique et la sécrétion hypophysaire de TSH, fermant la boucle de rétrocontrôle négatif.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité orale 40–80 %, principalement au niveau du jéjunum et de l’iléon supérieur. L’absorption est diminuée par une rupture du jeûne, des syndromes de malabsorption (maladie cœliaque, gastrite à H. pylori, après chirurgie bariatrique), le vieillissement et la prise concomitante d’aliments — en particulier soja, fibres, café et produits laitiers. De nombreux médicaments et minéraux (calcium, fer, magnésium, aluminium, chélateurs des acides biliaires, IPP, sucralfate) forment des chélates insolubles et réduisent l’absorption.
• Liaison aux protéines : supérieure à 99 % — à la TBG, à la transthyrétine (TBPA) et à l’albumine. Seule la petite fraction libre est métaboliquement active.
• Métabolisme : désiodation périphérique de T4 en T3 (active, ~ 80 % de la T3 circulante d’origine périphérique) et en T3 inverse (calorigéniquement inactive). Conjugaison hépatique en glucuronides et sulfates avec recirculation entéro-hépatique.
• Demi-vie : T4 ≈ 6–7 jours ; T3 ≈ 1–2 jours. La longue demi-vie de la T4 autorise une prise quotidienne et pardonne d’occasionnels oublis.
• Excrétion : hépatique et rénale ; ~ 20 % de la T4 éliminée dans les selles sous forme de conjugués et de produit inchangé ; l’excrétion urinaire décline avec l’âge.

• Hypothyroïdie primaire, secondaire et tertiaire (congénitale ou acquise) — substitution à vie.
• Hypothyroïdie congénitale chez le nouveau-né et le nourrisson — un traitement précoce est essentiel au développement neurologique normal.
• Suppression de la TSH en adjuvant de la chirurgie et de l’iode radioactif dans le cancer thyroïdien différencié (papillaire et folliculaire).
• Goitre euthyroïdien (non toxique) — pour réduire la taille du goitre et prévenir la récidive après thyroïdectomie dans les régions à apport iodé suffisant.
• Coma myxœdémateux — formulation intraveineuse en soins intensifs.

• Hypersensibilité à la lévothyroxine ou à un excipient.
• Thyrotoxicose non traitée quelle qu’en soit l’étiologie.
• Insuffisance surrénale non traitée — traiter d’abord l’insuffisance surrénale pour éviter de précipiter une crise.
• Insuffisance hypophysaire non traitée (dans l’hypothyroïdie centrale, exclure ou traiter une insuffisance surrénale secondaire concomitante avant de commencer).
• Infarctus du myocarde aigu, myocardite aiguë, pancardite aiguë — instauration différée jusqu’à stabilité clinique.

La plupart des effets indésirables reflètent un surdosage (thyrotoxicose iatrogène) plutôt qu’une toxicité intrinsèque. Avec une titration correcte sur la TSH, la lévothyroxine est bien tolérée.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) — habituellement signes de surdosage : palpitations, tachycardie, tremblement, anxiété, insomnie, intolérance à la chaleur, sueurs, perte de poids, diarrhée, céphalées.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : chute de cheveux (généralement transitoire, en début de traitement), irrégularités menstruelles, réactions cutanées allergiques aux excipients (éruption, urticaire), crampes musculaires.

Rares (< 1/1 000) : angor ou arythmie chez les patients atteints de coronaropathie sous-jacente, hypertension intracrânienne idiopathique (décrite notamment chez l’enfant), épiphysiolyse fémorale (chez l’enfant à doses supraphysiologiques), convulsions (très rares).

Risques liés à un surdosage prolongé : fibrillation atriale (notamment chez la personne âgée), accélération de la perte osseuse et risque accru de fracture chez la femme ménopausée, aggravation du contrôle glycémique dans le diabète.

• Diminution de l’absorption (séparer les prises d’au moins 4 heures) : carbonate de calcium, sulfate ferreux et autres sels de fer, antiacides contenant de l’aluminium, sévélamer, carbonate de lanthane, chélateurs des acides biliaires (cholestyramine, colestipol, colesevelam), sucralfate, inhibiteurs de la pompe à protons (réduisent l’acidité gastrique nécessaire à la dissolution du comprimé), orlistat, raloxifène, produits à base de soja.
• Augmentation de la TBG et de la T4 totale (T4 libre généralement inchangée mais ajustement de dose possible) : œstrogènes (contraceptifs oraux, THS oral), tamoxifène, raloxifène, méthadone, mitotane, 5-fluorouracile, capécitabine, héroïne.
• Diminution de la TBG / déplacement de la liaison (peut diminuer la T4 totale mais pas la T4 libre) : androgènes, stéroïdes anabolisants, glucocorticoïdes, acide nicotinique à libération prolongée.
• Métabolisme accéléré (induction CYP/conjugaison, augmentation de dose souvent nécessaire) : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, rifampicine, primidone, sertraline.
• Anticoagulants : la lévothyroxine majore l’effet anticoagulant de la warfarine et des autres AVK — surveillance plus rapprochée de l’INR à l’instauration, à la titration et à l’arrêt.
• Insuline et antidiabétiques oraux : la lévothyroxine peut aggraver le contrôle glycémique ; les doses peuvent nécessiter une augmentation.
• Sympathomimétiques : stimulation cardiaque additive ; risque d’arythmie et d’insuffisance coronaire.
• Kétamine : cas rapportés d’hypertension et tachycardie marquées en anesthésie.

À prendre une fois par jour à jeun, idéalement 30 à 60 minutes avant le petit-déjeuner, avec uniquement de l’eau. Séparer de toute prise alimentaire, suppléments et médicaments interférents d’au moins 4 heures.

Adultes atteints d’hypothyroïdie primaire

• Adultes sains < 50 ans sans cardiopathie : initier généralement à pleine dose de substitution, environ 1,6 µg/kg de poids corporel idéal par jour (souvent 100 à 125 µg/jour).
• Adultes ≥ 50 ans ou avec maladie cardiovasculaire : initier à 25 à 50 µg/jour et titrer par paliers de 12,5 à 25 µg toutes les 4 à 6 semaines selon la TSH.
• Surveillance de la TSH : recontrôler 6 à 8 semaines après l’instauration ou modification, puis annuellement une fois stabilisée. TSH cible typiquement 0,4 à 4,0 mUI/L (plus basse en grossesse et certaines indications oncologiques).

Grossesse

Les besoins augmentent typiquement de 25 à 50 % dès le premier trimestre. Confirmer rapidement la grossesse ; anticiper en augmentant la dose d’environ 2 comprimés par semaine dès la confirmation, et recontrôler la TSH toutes les 4 semaines durant la première moitié de la grossesse. TSH cible selon les valeurs trimestrielles.

Cancer thyroïdien différencié

L’objectif de suppression de la TSH dépend du risque de récidive — faible (TSH 0,5–2,0 mUI/L), intermédiaire (0,1–0,5) ou élevé (< 0,1). Les doses sont typiquement supérieures à la substitution physiologique (~ 2,0 à 2,2 µg/kg/jour).

Pédiatrie

Posologie selon le poids, la plus élevée par kg chez le nouveau-né (10 à 15 µg/kg/jour) et décroissante avec l’âge. L’hypothyroïdie congénitale nécessite une instauration immédiate pour préserver le développement cognitif.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement spécifique nécessaire en cas de dysfonction rénale ou hépatique.

Dose oubliée

Prendre dès que possible le même jour. Si proche de la dose suivante, omettre et reprendre le rythme habituel. Ne pas doubler. Les omissions occasionnelles sont bien tolérées du fait de la longue demi-vie.

Changement de marque

La lévothyroxine est un médicament à marge thérapeutique étroite. Le changement de marque, ou entre marque et générique, peut modifier l’exposition ; si un changement est inévitable, recontrôler la TSH 6 à 8 semaines plus tard.

Personnes âgées

Commencer à faible dose (12,5 à 25 µg/jour) et titrer lentement pour éviter de précipiter angor, arythmie ou insuffisance cardiaque. La TSH cible chez le sujet âgé peut être légèrement plus élevée que chez le jeune (par ex. jusqu’à 6 mUI/L au-delà de 70 ans).

Grossesse et allaitement

• Grossesse : poursuivre et augmenter la dose comme ci-dessus ; une hypothyroïdie maternelle non traitée est délétère pour le neurodéveloppement fœtal.
• Allaitement : compatible avec l’allaitement ; des quantités physiologiques sont transférées dans le lait.

Insuffisance surrénale

Toujours exclure ou traiter une insuffisance surrénale avant d’instaurer la lévothyroxine chez les patients atteints d’hypopituitarisme ou de syndromes polyendocriniens auto-immuns — précipiter une crise surrénalienne peut être mortel.

Effet sur la conduite

Pas d’effet pertinent sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines une fois euthyroïdien ; une hypothyroïdie symptomatique ou une thyrotoxicose iatrogène peuvent altérer la concentration.

À conserver à une température inférieure à 25 °C dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Les formes liquides et les solutions intraveineuses reconstituées suivent les instructions spécifiques à la marque ; certaines solutions buvables et capsules molles nécessitent une protection supplémentaire contre l’humidité.

Typiquement 2 ans pour les comprimés et capsules molles ; spécifique à la marque. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx).