Цинакальцет

Cinacalcet безпосередньо знижує ПТГ, підвищуючи чутливість кальцій-чутливого рецептора паращитоподібної залози до позаклітинного кальцію. Зниження ПТГ супроводжується одночасним зниженням сироваткового кальцію та, при ХХН, сироваткового фосфору і кальцієво-фосфатного добутку.

Механізм дії

• Алостерична активація CaSR: cinacalcet зв’язується в алостеричному сайті (кальциміметик типу II) семитрансмембранного CaSR, експресованого на головних клітинах паращитоподібної залози, знижуючи поріг активації рецептора щодо позаклітинного Ca²⁺. Рецептор сигналізує сильніше при будь-якій концентрації кальцію.
• Пригнічена секреція ПТГ: активований CaSR сигналізує через Gq/11 (фосфоліпаза C-β, IP3, внутрішньоклітинний Ca²⁺) та Gi/o (інгібування cAMP), щоб пригнічувати синтез і вивільнення ПТГ.
• Мінеральний обмін: зниження ПТГ зменшує резорбцію кісткової тканини та ниркову/кишкову реабсорбцію кальцію, знижуючи сироватковий кальцій і (при ХХН) фосфат.
• Сприятливі кісткові ефекти при ХХН: зниження ПТГ переходить у покращення кістково-специфічної лужної фосфатази, кісткового обміну та зменшення фіброзу кісткового мозку.

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидко всмоктується після перорального введення. Їжа суттєво підвищує біодоступність — слід приймати з їжею або одразу після їжі.
• Об’єм розподілу: приблизно 1 000 л (інтенсивний тканинний розподіл).
• Зв’язування з білками плазми: 93–97 %.
• Метаболізм: інтенсивний печінковий метаболізм за участю CYP3A4, CYP2D6 і CYP1A2 через окислювальне N-деалкілування до гідрокоричної та гідрокси-гідрокоричної кислот і окислення нафталінового кільця до дигідродіолів (глюкуронідовано).
• Період напіввиведення: термінальний — 30–40 годин; подовжений приблизно на 33 % при помірному та на ~70 % при тяжкому порушенні функції печінки.
• Виведення: переважно нирками у вигляді метаболітів; незмінений препарат виявляється в мінімальній кількості.

• Вторинний гіперпаратиреоз (ВГПТ) у дорослих пацієнтів з хронічною хворобою нирок на підтримуючому діалізі (гемодіаліз або перитонеальний діаліз).
• Гіперкальціємія у пацієнтів з карциномою паращитоподібної залози.
• Тяжка гіперкальціємія у дорослих пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом (ПГПТ), у яких паратиреоїдектомія була б показана за рівнем сироваткового кальцію, але хірургічне втручання клінічно недоцільне або протипоказане.
• Педіатричний ВГПТ на діалізі (≥ 3 років), на деяких ринках, з суворим контролем кальцію та гранульованими формами випуску.

• Гіперчутливість до cinacalcet або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Сироватковий кальцій нижче нижньої межі норми — cinacalcet не слід призначати, доки скоригований кальцій не становитиме ≥ 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л). У педіатричному застосуванні діють нижчі пороги згідно з маркуванням.

Дуже часті (≥ 1/10): нудота, блювання, діарея; гіпокальціємія.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): анорексія, зниження апетиту; запаморочення, парестезія; головний біль; артеріальна гіпертензія; диспепсія, біль у верхній частині живота, запор; висип; міалгія; м’язові спазми; астенія, втома; біль у спині; знижений рівень тестостерону у чоловіків на гемодіалізі.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): судоми (особливо у пацієнтів з фоновою схильністю та гіпокальціємією); подовження інтервалу QT; реакції гіперчутливості; шлунково-кишкова кровотеча (поодинокі повідомлення).

Рідкісні (< 1/1 000): ангіоневротичний набряк; тяжка гіпокальціємія, що провокує аритмію у схильних пацієнтів.

Постмаркетингові (педіатричні): летальні випадки, пов’язані з тяжкою гіпокальціємією, — суворий контроль сироваткового кальцію є обов’язковим до та під час терапії.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, ritonavir): підвищують експозицію cinacalcet; може знадобитися корекція дози.
• Індуктори CYP3A4 (rifampicin, carbamazepine, phenytoin, звіробій): можуть знижувати експозицію cinacalcet та ефективність.
• Субстрати CYP2D6 з вузьким терапевтичним діапазоном (flecainide, propafenone, metoprolol, vinblastine, desipramine, трициклічні антидепресанти, більшість опіоїдів): cinacalcet — сильний інгібітор CYP2D6 — може знадобитися зниження дози субстрату.
• Аналоги вітаміну D (calcitriol, paricalcitol, alfacalcidol) та кальцій-вмісні фосфатзв’язуючі засоби: ретельно контролювати — комбінована терапія часта при ВГПТ на тлі ХХН і є частиною загальної стратегії мінерально-кісткового лікування, але можуть виникати адитивна гіпокальціємія або гіперкальціємія.
• Etelcalcetide та інші кальциміметики: не призначати одночасно.

Таблетки слід приймати з їжею або одразу після їжі, ковтаючи цілими з водою — не жувати, не подрібнювати, не ділити. Їжа значно підвищує абсорбцію.

Вторинний гіперпаратиреоз на діалізі (дорослі)

• Початкова доза: 30 мг один раз на добу.
• Титрування: кожні 2–4 тижні залежно від сироваткового скоригованого кальцію (цільовий ≥ 8,4 мг/дл / 2,1 ммоль/л) та інтактного ПТГ (цільовий згідно з локальними настановами CKD-MBD, зазвичай 2–9× від верхньої межі норми).
• Підтримка: зазвичай 30–180 мг один раз на добу; максимум 180 мг/добу.
• Моніторинг: сироватковий кальцій і фосфат протягом 1 тижня та ПТГ протягом 1–4 тижнів після змін дози.

Карцинома паращитоподібної залози та первинний гіперпаратиреоз

• Початкова доза: 30 мг двічі на добу.
• Титрування: кожні 2–4 тижні (60 мг двічі на добу, потім 90 мг двічі на добу, потім 90 мг тричі або чотири рази на добу) до нормалізації сироваткового кальцію.
• Максимум: 90 мг чотири рази на добу.

Порушення функції нирок

Корекція дози залежно від ниркової функції як такої не потрібна; дозування визначається сироватковим кальцієм та ПТГ. Cinacalcet не вивчався при ВГПТ на тлі недіалізної ХХН, крім окремих педіатричних і клінічних умов.

Порушення функції печінки

При легкому порушенні початкова доза не потребує корекції. Застосовувати з обережністю та ретельно контролювати при помірному та тяжкому порушенні з огляду на подовжений період напіввиведення.

Пропущена доза

Прийняти, як тільки згадаєте того ж дня. Якщо близько до наступної запланованої дози, пропустити та продовжити звичайний графік.

Гіпокальціємія

Основний дозолімітуючий ефект. Ризик підвищується при недостатньому супутньому дозуванні аналогів вітаміну D, при недостатньому харчуванні та (в педіатрії) у зв’язку з ростом. Симптоми включають парестезію, міалгію, судоми, тетанію, конвульсії та подовження інтервалу QT. Припинити або тимчасово відмінити при тяжкій гіпокальціємії; за показаннями призначити кальцій і активний вітамін D.

Судоми

Повідомлялося про підвищений ризик судом, особливо при швидкому падінні сироваткового кальцію. Обережно у пацієнтів з попереднім анамнезом судом.

Серцево-судинні

Можливе подовження інтервалу QT. Обережно у пацієнтів з вродженим синдромом подовженого QT, при прийомі препаратів, що подовжують QT, або при значних електролітних порушеннях.

Адинамічна хвороба кісток

Стійке надмірне пригнічення ПТГ (інтактний ПТГ < 100 пг/мл або < 15× від верхньої межі норми за деякими настановами) може погіршити адинамічну хворобу кісток — переглянути дозування, якщо ПТГ опускається нижче цільового.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: обмежені дані у людей; дані на тваринах показують токсичність розвитку при материнсько-токсичних дозах. Застосовувати, лише якщо користь переважає ризик.
• Грудне вигодовування: перехід у грудне молоко невідомий — уникати, де можливо.

Педіатричне застосування

Дозволено в деяких країнах для ВГПТ при діаліз-залежній ХХН у дітей ≥ 3 років. Ризики тяжкої гіпокальціємії потребують суворого моніторингу та спеціалізованого нагляду.

Вплив на здатність керувати транспортом

Зазвичай не впливає; обережність при запамороченні.

Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці.

5 років для таблеток, вкритих плівковою оболонкою. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx).