Levotiroxina

La levotiroxina sostituisce la tiroxina endogena carente, ripristinando le normali funzioni metaboliche, cardiovascolari, neurosviluppo e riproduttive. È un farmaco a indice terapeutico ristretto, titolato sul TSH sierico per raggiungere lo stato eutiroideo.

Meccanismo d’azione

• Effetto genomico: la levotiroxina (T4) è un pro-ormone che viene deiodato in periferia dalle 5′-deiodinasi di tipo I e II a triiodotironina (T3), l’ormone attivo. Il T3 entra nel nucleo cellulare e si lega ai recettori degli ormoni tiroidei α (THRA) e β (THRB), che eterodimerizzano con i recettori X dei retinoidi sugli elementi di risposta agli ormoni tiroidei (TRE) del DNA, modulando la trascrizione di geni bersaglio tra cui quelli per le catene pesanti della miosina cardiaca, la Na⁺/K⁺-ATPasi, i recettori β-adrenergici e la Ca²⁺-ATPasi sarcoplasmatica.
• Effetto non genomico: il T4 si lega all’integrina αVβ3 sulla membrana plasmatica (sito di riconoscimento Arg-Gly-Asp), attivando la segnalazione MAPK (ERK1/2) e producendo effetti angiogenici e proliferativi.
• Fisiologia complessiva: aumenta il metabolismo basale, stimola gittata cardiaca e frequenza cardiaca, supporta il normale sviluppo del SNC nel neonato, regola il metabolismo lipidico e glucidico ed è necessaria per la normale crescita nei bambini.
• Feedback sul TSH: l’aumento del T4 libero (e del T3 a valle) sopprime la secrezione ipotalamica di TRH e ipofisaria di TSH, completando il ciclo di feedback negativo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità orale 40–80%, prevalentemente dal digiuno e dall’ileo prossimale. L’assorbimento è ridotto da uno stato non a digiuno, sindromi da malassorbimento (celiachia, gastrite da H. pylori, post-chirurgia bariatrica), invecchiamento e cibo concomitante — in particolare soia, fibre, caffè e latticini. Molti farmaci e minerali (calcio, ferro, magnesio, alluminio, sequestranti degli acidi biliari, inibitori di pompa protonica, sucralfato) formano chelati insolubili e ne riducono l’assorbimento.
• Legame proteico: superiore al 99% — a globulina legante la tiroxina (TBG), transtiretina (TBPA) e albumina. Solo la piccola frazione libera è metabolicamente attiva.
• Metabolismo: deiodinazione periferica di T4 a T3 (attivo, ~80% del T3 circolante è di origine periferica) e a T3 inverso (caloricamente inattivo). Coniugazione epatica a glucuronidi e solfati con ricircolo enteroepatico.
• Emivita: T4 ≈ 6–7 giorni; T3 ≈ 1–2 giorni. La lunga emivita di T4 supporta una somministrazione orale giornaliera e tollera dosi occasionalmente dimenticate.
• Escrezione: epatica e renale; ~20% del T4 eliminato con le feci come coniugati e farmaco immodificato; l’escrezione urinaria diminuisce con l’età.

• Ipotiroidismo primario, secondario e terziario (congenito o acquisito) — terapia sostitutiva permanente.
• Ipotiroidismo congenito in neonati e lattanti — un trattamento precoce è essenziale per un normale neurosviluppo.
• Soppressione del TSH come terapia adiuvante alla chirurgia e allo iodio radioattivo nel carcinoma differenziato della tiroide (papillare e follicolare).
• Gozzo eutiroideo (non tossico) — per ridurne le dimensioni e prevenirne le recidive dopo tiroidectomia in aree con apporto adeguato di iodio.
• Coma mixedematoso — formulazione endovenosa in terapia intensiva.

• Ipersensibilità alla levotiroxina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Tireotossicosi non trattata di qualsiasi eziologia.
• Insufficienza surrenalica non trattata — trattare prima l’insufficienza surrenalica per evitare di scatenare una crisi surrenalica.
• Insufficienza ipofisaria non trattata (nell’ipotiroidismo centrale, escludere o trattare una concomitante insufficienza surrenalica secondaria prima di iniziare).
• Infarto miocardico acuto, miocardite acuta, pancardite acuta — l’inizio del trattamento è rimandato fino alla stabilità clinica.

La maggior parte degli effetti indesiderati riflette una sovra-sostituzione (tireotossicosi iatrogena) piuttosto che una tossicità intrinseca del farmaco. Con una corretta titolazione del TSH nel range, la levotiroxina è ben tollerata.

Comuni (≥1/100, <1/10) — di solito segni di sovra-sostituzione: palpitazioni, tachicardia, tremore, ansia, insonnia, intolleranza al caldo, sudorazione, perdita di peso, diarrea, mal di testa.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): caduta di capelli (di solito transitoria, all’inizio della terapia), irregolarità mestruali, reazioni cutanee allergiche agli eccipienti (eruzione cutanea, orticaria), crampi muscolari.

Rari (<1/1.000): angina o aritmia in pazienti con coronaropatia sottostante, pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica idiopatica — descritta soprattutto nei bambini), epifisiolisi della testa del femore (in bambini in trattamento con dosi sovrafisiologiche), convulsioni (molto rare).

Rischi della sovra-sostituzione a lungo termine: fibrillazione atriale (in particolare negli anziani), accelerata perdita ossea e aumento del rischio di fratture nelle donne in post-menopausa, peggioramento del controllo glicemico nel diabete.

• Assorbimento ridotto (distanziare le somministrazioni di ≥4 ore): carbonato di calcio, solfato ferroso e altri sali di ferro, antiacidi contenenti alluminio, sevelamer, lantanio carbonato, sequestranti degli acidi biliari (colestiramina, colestipolo, colesevelam), sucralfato, inibitori di pompa protonica (riducono l’acidità gastrica necessaria alla dissoluzione della compressa), orlistat, raloxifene, prodotti a base di soia.
• Aumento della TBG e del T4 totale (T4 libero in genere immodificato, ma può essere necessario un aggiustamento di dose): estrogeni (contraccettivi orali, terapia ormonale sostitutiva orale), tamoxifene, raloxifene, metadone, mitotano, 5-fluorouracile, capecitabina, eroina.
• Riduzione della TBG / spiazzamento dal legame (può ridurre il T4 totale ma non quello libero): androgeni, steroidi anabolizzanti, glucocorticoidi, acido nicotinico a rilascio prolungato.
• Metabolismo accelerato (inducono CYP/coniugazione, spesso richiedono aumento di dose): fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, primidone, sertralina.
• Anticoagulanti: la levotiroxina potenzia l’effetto anticoagulante del warfarin e di altri antagonisti della vitamina K — è necessario un monitoraggio più stretto dell’INR all’inizio, durante la titolazione o alla sospensione.
• Insulina e antidiabetici orali: la levotiroxina può peggiorare il controllo glicemico; le dosi degli antidiabetici possono richiedere un aumento.
• Simpaticomimetici: stimolazione cardiaca additiva; rischio di aritmie e insufficienza coronarica.
• Ketamina: segnalazioni di marcata ipertensione e tachicardia durante l’anestesia.

Assumere una volta al giorno a stomaco vuoto, idealmente 30–60 minuti prima della colazione, con sola acqua. Distanziare di almeno 4 ore da cibi, integratori e farmaci interagenti.

Adulti con ipotiroidismo primario

• Adulti sani <50 anni, senza cardiopatia: iniziare di solito con la dose sostitutiva piena, circa 1,6 mcg/kg di peso ideale al giorno (spesso 100–125 mcg al giorno).
• Adulti ≥50 anni o con cardiopatia: iniziare con 25–50 mcg al giorno e titolare in aumento con incrementi di 12,5–25 mcg ogni 4–6 settimane in base al TSH.
• Monitoraggio del TSH: ricontrollare 6–8 settimane dopo l’inizio o un cambio di dose, poi annualmente quando stabile. TSH target tipicamente 0,4–4,0 mIU/L (più basso in gravidanza e in indicazioni oncologiche selezionate).

Gravidanza

Il fabbisogno aumenta tipicamente del 25–50% dal primo trimestre. Confermare precocemente la gravidanza; anticipare aumentando la dose di ~2 compresse a settimana non appena la gravidanza è confermata e ricontrollare il TSH ogni 4 settimane durante la prima metà della gravidanza. Target di TSH secondo i valori di riferimento specifici per trimestre.

Carcinoma differenziato della tiroide

Il target di soppressione del TSH dipende dal rischio di recidiva — basso (TSH 0,5–2,0 mIU/L), intermedio (0,1–0,5) o alto (<0,1). Le dosi sono di solito superiori alla sostituzione fisiologica (~2,0–2,2 mcg/kg/die).

Pediatria

Dosaggio basato sul peso, massimo per kg nei neonati (10–15 mcg/kg/die) e in diminuzione con l’età. L’ipotiroidismo congenito richiede un avvio immediato per preservare lo sviluppo cognitivo.

Insufficienza renale ed epatica

Non è necessario un aggiustamento specifico della dose in caso di disfunzione renale o epatica.

Dose dimenticata

Assumere appena ricordato nello stesso giorno. Se è vicino alla dose successiva, saltare e riprendere lo schema abituale. Non raddoppiare la dose. Dosi occasionalmente dimenticate sono ben tollerate grazie alla lunga emivita.

Cambio di marca

La levotiroxina è un farmaco a indice terapeutico ristretto. Il passaggio tra marche o tra formulazioni di marca e generiche può alterarne l’esposizione; se inevitabile, ricontrollare il TSH 6–8 settimane dopo.

Anziani

Iniziare con dosi basse (12,5–25 mcg/die) e titolare lentamente per evitare di scatenare angina, aritmie o scompenso cardiaco. Il TSH target nell’anziano può essere lievemente superiore rispetto al paziente più giovane (es. fino a 6 mIU/L negli ultrasettantenni).

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: continuare e aumentare la dose come sopra; un ipotiroidismo materno non trattato è dannoso per il neurosviluppo fetale.
• Allattamento: compatibile con l’allattamento; quantità fisiologiche passano nel latte.

Insufficienza surrenalica

Escludere o trattare sempre l’insufficienza surrenalica prima di iniziare la levotiroxina nei pazienti con ipopituitarismo o sindromi poliendocrine autoimmuni — scatenare una crisi surrenalica può essere pericoloso per la vita.

Effetti sulla guida

Nessun effetto rilevante sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari una volta raggiunto l’eutiroidismo; l’ipotiroidismo sintomatico o la tireotossicosi da dosaggio errato possono compromettere la concentrazione.

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C nella confezione originale, per proteggere dalla luce e dall’umidità. Le formulazioni liquide e le soluzioni endovenose ricostituite seguono le indicazioni specifiche del marchio; alcune soluzioni orali e capsule molli richiedono una protezione aggiuntiva dall’umidità.

Tipicamente 2 anni per compresse e capsule molli; specifica per marca. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx).