Октреотид

Octreotide імітує ендогенний соматостатин, але зі значно більшою потужністю та тривалістю дії. Він спричиняє широке інгібування секреції гормону росту та широкого спектра шлунково-кишкових і панкреатичних пептидних гормонів.

Механізм дії

• Агонізм SSTR2 та SSTR5: octreotide зв’язується з соматостатиновими рецепторами, спряженими з G-білком — переважно SSTR2 і меншою мірою SSTR5 — діючи через Gαi/o для інгібування аденілатциклази та через фосфоліпазу C, модулюючи низхідні кальцієві та калієві струми.
• Ендокринні ефекти: глибоке інгібування вивільнення гормону росту (GH) у мозку; пригнічення ТТГ, глюкагону, інсуліну, гастрину, мотиліну, секретину, VIP та панкреатичного поліпептиду.
• Протипухлинна активність: при SSTR2-позитивних нейроендокринних пухлинах стійка активація рецепторів запускає зупинку клітинного циклу, апоптоз та інгібування проангіогенної сигналізації, спричиняючи антипроліферативні ефекти за межами контролю симптомів.
• Судинні та спланхнічні ефекти: знижує спланхнічний кровотік, корисний як ад’ювант при варикозних кровотечах; ефекти на гладку мускулатуру ШКТ.

Фармакокінетика

• Абсорбція:
  • Підшкірно: повна абсорбція; пікова концентрація в плазмі приблизно через 30 хвилин.
  • Перорально (Mycapssa): у поєднанні з формою з підсилювачем проникнення, що забезпечує кишкову абсорбцію; пікова концентрація через 1,67–2,5 години; пік приблизно на 33 % нижчий за підшкірну. Їжа знижує пероральну абсорбцію на ~90 % — приймати натще.
• Зв’язування з білками: приблизно 65 %, переважно з ліпопротеїнами та альбуміном.
• Об’єм розподілу: ~13,6 л (здорові добровольці); 18,1–30,4 л після в/в.
• Метаболізм: інтенсивно метаболізується в печінці.
• Період напіввиведення: термінальний підшкірний ~1,7 години; пероральний 2,3–2,7 години; LAR-депо вивільняє препарат протягом тижнів, що підтримує щомісячне дозування.
• Виведення: ~32 % із сечею (перорально) та 30–40 % з калом; ~11 % у вигляді незміненого препарату в сечі.
• Кліренс: загальний кліренс організму 7–10 л/год.

• Акромегалія: у пацієнтів з недостатньою відповіддю на хірургічне втручання та/або променеву терапію або тих, кому вони не підходять. Sandostatin IR і Sandostatin LAR — медикаментозна терапія першої лінії; Mycapssa затверджений для тривалої підтримки у пацієнтів, які відповіли на ін’єкційний octreotide або lanreotide та переносили їх.
• Симптоматичний контроль припливів і діареї при карциноїдному синдромі, асоційованому з метастатичними карциноїдними пухлинами.
• Симптоматичний контроль секреторної діареї при VIP-секретуючих пухлинах (VIPомах).
• Ад’ювантний менеджмент окремих GEP-NET (часто як пролонговане депо з антипроліферативною метою).
• Застосування поза показаннями: варикозні кровотечі, рефрактерна діарея (пов’язана з хіміотерапією, СНІД, синдромом демпінгу), панкреатична нориця, хілоторакс.

• Гіперчутливість до octreotide або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дуже часті (≥ 1/10): реакції в місці ін’єкції (біль, ущільнення, еритема); біль у животі, діарея, нудота, метеоризм; холелітіаз (безсимптомні жовчні камені розвиваються до 25 % пацієнтів на тривалій терапії).

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): гіперглікемія, гіпоглікемія (при інсуліномі та під час змін дози), головний біль, запаморочення, брадикардія, стеаторея, блювання, біліарний сладж, холецистит, минуще підвищення печінкових ферментів, випадіння волосся, втома, дефіцит вітаміну B12 при тривалому застосуванні.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): гіпотиреоз, дисфункція щитоподібної залози, задишка, панкреатит, гепатит, жовтяниця, реакції гіперчутливості, висип, тромбоцитопенія.

Рідкісні (< 1/1 000): анафілаксія, подовження QT, аритмії, тяжка гепатотоксичність.

• Інсулін та пероральні антидіабетики: octreotide змінює гомеостаз глюкози — часто потрібна корекція дози інсуліну та інших антидіабетиків в обох напрямках залежно від вихідного стану.
• Циклоспорин: octreotide знижує абсорбцію циклоспорину — контролювати рівні.
• Бромокриптин: octreotide підвищує біодоступність бромокриптину.
• Субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, хінідин, терфенадин): octreotide може інгібувати CYP3A4 — контролювати.
• Бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, засоби, що контролюють водно-електролітний баланс: адитивна брадикардія та порушення ритму — контролювати та коригувати за потреби.
• Бромокриптин, каберголін, агоністи дофаміну: випадкові адитивні ефекти при супутній терапії акромегалії; інакше значущих взаємодій немає.

Акромегалія

• Sandostatin (IR) підшкірно: розпочати з 50–100 мкг кожні 8 годин; титрувати до підтримуючої дози на основі рівнів GH та IGF-1 (типова підтримка 100–200 мкг тричі на добу; максимум 1,5 мг/добу).
• Sandostatin LAR Depot внутрішньом’язово: перехід з IR після принаймні 2 тижнів стабільної відповіді. Типова доза 20 мг кожні 4 тижні; діапазон 10–40 мг кожні 4 тижні залежно від GH/IGF-1 та переносимості.
• Mycapssa перорально: 40 мг/добу (20 мг двічі на добу) на початку у пацієнтів, які вже отримують підтримку ін’єкційним аналогом соматостатину; титрувати до 80 мг/добу (40 мг двічі на добу) за потреби. Приймати натще — щонайменше за 1 годину до або через 2 години після їжі — з водою; не жувати і не подрібнювати.

Карциноїдний синдром та VIPоми

• Sandostatin (IR) підшкірно: 100–600 мкг/добу розділено на 2–4 дози (карциноїд); до 1 000 мкг/добу для VIPоми. Титрувати до контролю симптомів.
• Sandostatin LAR Depot внутрішньом’язово: 20 мг кожні 4 тижні після переходу з IR; діапазон 10–30 мг кожні 4 тижні.

Варикозна кровотеча (поза показаннями, в/в)

Болюс 50 мкг з подальшою постійною в/в інфузією 25–50 мкг/год до 5 днів; разом з ендоскопічними та підтримувальними заходами за місцевими протоколами.

Порушення функції нирок

При тяжкому порушенні, що потребує діалізу, період напіввиведення приблизно подвоюється — зменшити підтримуючу дозу LAR та обережно титрувати.

Порушення функції печінки

Зменшити підтримуючу дозу LAR у пацієнтів з цирозом печінки; дозування IR зазвичай не змінюється.

Пропущена доза (LAR)

Ввести, як тільки виявлено пропущену дозу, та продовжити чотиритижневий графік. Пацієнтам на IR не подвоювати наступну дозу.

Захворювання жовчного міхура

Тривалий octreotide значно підвищує поширеність безсимптомних та симптомних жовчних каменів. Перед початком тривалої терапії рекомендоване вихідне УЗД жовчного міхура та періодично надалі (наприклад, кожні 6–12 місяців).

Метаболізм глюкози

Octreotide пригнічує як секрецію інсуліну, так і глюкагону; чистий ефект на глюкозу варіює. Ретельно контролювати при ініціюванні та змінах дози, особливо у пацієнтів з діабетом або інсуліномою.

Функція щитоподібної залози

ТТГ і вільний T4 можуть знижуватися при тривалій терапії; контролювати функцію щитоподібної залози щорічно.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: обмежені людські дані — застосовувати лише за чіткої необхідності. Octreotide класифікований як категорія B при вагітності в США; розглянути за участю фахівця.
• Грудне вигодовування: перехід у грудне молоко невідомий; необхідне рішення за співвідношенням користь/ризик.

Літні

Спеціальна корекція дози лише за віком не потрібна; контролювати функцію нирок і серця.

Педіатричне застосування

Обмежений досвід поза окремими показаннями вродженого гіперінсулінізму та інших спеціальних показань; потрібне спостереження фахівця.

Вплив на здатність керувати транспортом

Відсутній або незначний; пацієнти мають бути обережними при запамороченні або сонливості.

• Ампули та флакони Sandostatin IR: зберігати при 2–8 °C (у холодильнику) в оригінальній упаковці, захищаючи від світла. У день використання можна зберігати при кімнатній температурі до 25 °C; для коротких поїздок ампули можна зберігати при кімнатній температурі (нижче 25 °C) до 14 днів перед використанням.
• Sandostatin LAR Depot: холодильник (2–8 °C). Можна зберігати при кімнатній температурі (нижче 25 °C) до 24 годин перед ін’єкцією, але не піддавати дії вищих температур. Відновити та ввести одразу.
• Mycapssa: зберігати в оригінальному флаконі при кімнатній температурі (15–30 °C); берегти від вологи та відхилень понад 30 °C.

• Sandostatin IR: 5 років; Sandostatin LAR: 3 роки; Mycapssa: 2 роки. Залежить від бренду. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx).