Levotiroxina

A levotiroxina substitui a tiroxina endógena deficitária, restaurando o normal funcionamento metabólico, cardiovascular, neurodesenvolvimental e reprodutivo. É um fármaco de índice terapêutico estreito, titulado pela TSH sérica para obter um estado eutiroideu.

Mecanismo de ação

• Efeito genómico: a levotiroxina (T4) é uma pró-hormona que é desiodada perifericamente pelas 5′-desiodases dos tipos I e II em tri-iodotironina (T3), a hormona ativa. A T3 entra no núcleo celular e liga-se aos recetores das hormonas tiroideias α (THRA) e β (THRB), que heterodimerizam com os recetores X dos retinoides em elementos de resposta às hormonas tiroideias (TRE) do ADN, modulando a transcrição de genes-alvo, incluindo os das cadeias pesadas da miosina cardíaca, da Na⁺/K⁺-ATPase, dos recetores β-adrenérgicos e da Ca²⁺-ATPase sarcoplasmática.
• Efeito não genómico: a T4 liga-se à integrina αVβ3 na membrana plasmática (local de reconhecimento Arg-Gly-Asp), ativando a sinalização MAPK (ERK1/2) e produzindo efeitos angiogénicos e proliferativos.
• Fisiologia global: aumenta a taxa metabólica basal, estimula o débito cardíaco e a frequência cardíaca, suporta o desenvolvimento normal do SNC no lactente, regula o metabolismo lipídico e glucídico e é essencial ao crescimento normal nas crianças.
• Retrocontrolo da TSH: o aumento da T4 livre (e da T3 a jusante) suprime a TRH hipotalâmica e a TSH hipofisária, completando o circuito de feedback negativo.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade oral 40–80 %, sobretudo no jejuno e no íleo proximal. A absorção diminui com perturbações do jejum, síndromes de má absorção (doença celíaca, gastrite por H. pylori, pós-cirurgia bariátrica), envelhecimento e ingesta concomitante de alimentos — em particular soja, fibras, café e lácteos. Vários fármacos e minerais (cálcio, ferro, magnésio, alumínio, quelantes dos ácidos biliares, inibidores da bomba de protões, sucralfato) formam quelatos insolúveis e reduzem a absorção.
• Ligação proteica: superior a 99 % — à globulina transportadora da tiroxina (TBG), transtirretina (TBPA) e albumina. Apenas a pequena fração livre é metabolicamente ativa.
• Metabolismo: desiodação periférica da T4 a T3 (ativa, ~ 80 % da T3 circulante deriva da periferia) e a T3 reversa (calorigenicamente inativa). Conjugação hepática a glucuronídeos e sulfatos com recirculação entero-hepática.
• Semivida: T4 ≈ 6–7 dias; T3 ≈ 1–2 dias. A longa semivida da T4 sustenta a administração diária por via oral e perdoa doses ocasionalmente omitidas.
• Excreção: hepática e renal; ~ 20 % de T4 eliminada nas fezes sob a forma de conjugados e fármaco inalterado; a excreção urinária diminui com a idade.

• Hipotiroidismo primário, secundário e terciário (congénito ou adquirido) — terapêutica de substituição vitalícia.
• Hipotiroidismo congénito em recém-nascidos e lactentes — o tratamento precoce é essencial para o normal neurodesenvolvimento.
• Supressão da TSH como adjuvante da cirurgia e do iodo radioativo no carcinoma diferenciado (papilar e folicular) da tiroide.
• Bócio eutiroideu (não tóxico) — para reduzir o tamanho do bócio e prevenir a recidiva após tiroidectomia em regiões com aporte suficiente de iodo.
• Coma mixedematoso — formulação intravenosa em cuidados intensivos.

• Hipersensibilidade à levotiroxina ou a qualquer excipiente.
• Tirotoxicose não tratada de qualquer etiologia.
• Insuficiência suprarrenal não tratada — tratar primeiro a insuficiência suprarrenal para evitar precipitar uma crise.
• Insuficiência hipofisária não tratada (no hipotiroidismo central, excluir ou tratar a insuficiência suprarrenal secundária concomitante antes do início).
• Enfarte agudo do miocárdio, miocardite aguda, pancardite aguda — adiar o início até à estabilização clínica.

A maioria dos efeitos adversos reflete sobre-substituição (tirotoxicose iatrogénica) e não toxicidade intrínseca. Com titulação correta para a TSH dentro do alvo, a levotiroxina é bem tolerada.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10) — habitualmente sinais de sobre-substituição: palpitações, taquicardia, tremor, ansiedade, insónia, intolerância ao calor, sudação, perda ponderal, diarreia, cefaleia.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): queda de cabelo (habitualmente transitória, no início do tratamento), irregularidade menstrual, reações cutâneas alérgicas a excipientes (exantema, urticária), cãibras musculares.

Raros (< 1/1000): angina ou arritmia em doentes com doença coronária subjacente, pseudotumor cerebri (hipertensão intracraniana idiopática — descrito em particular em crianças), epifisiólise da cabeça do fémur (em crianças sob doses suprafisiológicas), convulsões (muito raras).

Riscos a longo prazo da sobre-substituição: fibrilhação auricular (sobretudo em idosos), perda óssea acelerada e maior risco de fraturas em mulheres pós-menopáusicas, agravamento do controlo glicémico na diabetes.

• Redução da absorção (separar a administração em ≥ 4 horas): carbonato de cálcio, sulfato ferroso e outros sais de ferro, antiácidos com alumínio, sevelâmero, carbonato de lantânio, quelantes dos ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam), sucralfato, inibidores da bomba de protões (reduzem a acidez gástrica necessária à dissolução do comprimido), orlistato, raloxifeno, produtos de soja.
• Aumento da TBG e da T4 total (T4 livre habitualmente inalterada, mas pode ser necessário ajuste posológico): estrogénios (contracetivos orais, THS oral), tamoxifeno, raloxifeno, metadona, mitotano, 5-fluorouracilo, capecitabina, heroína.
• Diminuição da TBG / deslocação da ligação (pode reduzir a T4 total, mas não a livre): androgénios, esteroides anabolizantes, glucocorticoides, ácido nicotínico de libertação prolongada.
• Metabolismo acelerado (indutores das CYP/conjugação, exigindo, em regra, aumento da dose): fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, primidona, sertralina.
• Anticoagulantes: a levotiroxina potencia o efeito anticoagulante da varfarina e de outros antagonistas da vitamina K — é necessária monitorização mais apertada do INR ao iniciar, titular ou parar.
• Insulina e antidiabéticos orais: a levotiroxina pode agravar o controlo glicémico; as doses dos antidiabéticos podem necessitar de aumento.
• Simpaticomiméticos: estimulação cardíaca aditiva; risco de arritmia e de insuficiência coronária.
• Cetamina: relatos de hipertensão marcada e taquicardia durante a anestesia.

Tomar uma vez por dia em jejum, idealmente 30 a 60 minutos antes do pequeno-almoço, apenas com água. Separar dos alimentos, suplementos e medicamentos com interações em, pelo menos, 4 horas.

Adultos com hipotiroidismo primário

• Adultos saudáveis < 50 anos, sem doença cardíaca: em regra, iniciar com dose plena de substituição, aproximadamente 1,6 mcg/kg de peso ideal por dia (frequentemente 100–125 mcg por dia).
• Adultos ≥ 50 anos ou com doença cardiovascular: iniciar com 25–50 mcg por dia e titular em incrementos de 12,5–25 mcg de 4 em 4 a 6 em 6 semanas, com base na TSH.
• Monitorização da TSH: reavaliar 6–8 semanas após início ou alteração da dose e, depois, anualmente quando estável. Alvo de TSH habitual 0,4–4,0 mUI/L (inferior na gravidez e em indicações oncológicas selecionadas).

Gravidez

As necessidades aumentam habitualmente 25–50 % a partir do primeiro trimestre. Confirmar precocemente a gravidez; antecipar com aumento da dose em ~ 2 comprimidos por semana logo que a gravidez seja confirmada e reavaliar a TSH a cada 4 semanas durante a primeira metade da gestação. Alvo de TSH consoante a faixa de referência específica do trimestre.

Carcinoma diferenciado da tiroide

O alvo de supressão da TSH depende do risco de recorrência — baixo (TSH 0,5–2,0 mUI/L), intermédio (0,1–0,5) ou alto (< 0,1). As doses são, em regra, superiores à substituição fisiológica (~ 2,0–2,2 mcg/kg/dia).

Pediátrica

Dose em função do peso, mais elevada por kg nos recém-nascidos (10–15 mcg/kg/dia) e decrescente com a idade. O hipotiroidismo congénito exige início imediato para preservar o desenvolvimento cognitivo.

Insuficiência renal e hepática

Não é necessário ajuste posológico específico em caso de disfunção renal ou hepática.

Dose omitida

Tomar logo que possível no mesmo dia. Se estiver próximo da próxima dose, saltar e retomar o esquema habitual. Não duplicar. Doses ocasionais omitidas são bem toleradas, dada a semivida longa.

Troca de marca

A levotiroxina é um fármaco de índice terapêutico estreito. A troca entre marcas ou entre formulações de referência e genéricas pode alterar a exposição; se for inevitável, reavaliar a TSH 6–8 semanas depois.

Idosos

Começar baixo (12,5–25 mcg/dia) e titular lentamente para evitar precipitar angina, arritmia ou insuficiência cardíaca. O alvo de TSH nos adultos mais velhos pode ser ligeiramente superior ao dos doentes mais jovens (por exemplo, até 6 mUI/L nos doentes com mais de 70 anos).

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: manter e aumentar a dose conforme acima; o hipotiroidismo materno não tratado é nocivo para o neurodesenvolvimento fetal.
• Aleitamento: compatível com o aleitamento; passam para o leite quantidades fisiológicas.

Insuficiência suprarrenal

Excluir ou tratar sempre a insuficiência suprarrenal antes de iniciar a levotiroxina em doentes com hipopituitarismo ou síndromes poliendócrinos autoimunes — precipitar uma crise suprarrenal pode ser potencialmente fatal.

Efeitos sobre a condução

Sem efeito relevante sobre a capacidade de conduzir ou de operar máquinas após eutiroidismo; o hipotiroidismo sintomático ou a tirotoxicose por má posologia podem comprometer a concentração.

Conservar a temperatura inferior a 25 °C, na embalagem de origem, ao abrigo da luz e da humidade. As formulações líquidas e as soluções intravenosas reconstituídas seguem instruções específicas da marca; algumas soluções orais e cápsulas moles exigem proteção adicional contra a humidade.

Habitualmente 2 anos para os comprimidos e cápsulas moles; específico da marca. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM).