Левотироксин

Левотироксин замещает дефицитный эндогенный тироксин, восстанавливая нормальную метаболическую, сердечно-сосудистую, нейроразвивающую и репродуктивную функцию. Это препарат с узким терапевтическим окном; дозу подбирают по сывороточному ТТГ для достижения эутиреоидного состояния.

Механизм действия

• Геномный эффект: левотироксин (T4) — прогормон, который периферически дейодинируется 5’-дейодиназами типа I и II до трийодтиронина (T3) — активного гормона. T3 проникает в ядро клетки и связывается с рецепторами тиреоидных гормонов α (THRA) и β (THRB), которые образуют гетеродимеры с рецепторами ретиноида X на элементах ответа на тиреоидный гормон (TRE) в ДНК и модулируют транскрипцию генов-мишеней, включая гены тяжёлых цепей кардиомиозина, Na⁺/K⁺-АТФазы, β-адренорецепторов и саркоплазматической Ca²⁺-АТФазы.
• Негеномный эффект: T4 связывается с интегрином αVβ3 на плазматической мембране (сайт распознавания Arg-Gly-Asp), активируя сигнализацию MAPK (ERK1/2) и обеспечивая ангиогенные и пролиферативные эффекты.
• Итоговая физиология: повышает основной обмен веществ, стимулирует сердечный выброс и ЧСС, поддерживает нормальное развитие ЦНС у младенцев, регулирует липидный и углеводный обмен и необходим для нормального роста у детей.
• Обратная связь ТТГ: повышение свободного T4 (и нижестоящего T3) подавляет гипоталамический ТРГ и гипофизарную секрецию ТТГ, замыкая отрицательную обратную связь.

Фармакокинетика

• Всасывание: пероральная биодоступность 40–80 %, преимущественно из тощей и верхней подвздошной кишки. Всасывание снижается при нарушениях натощакового приёма, синдромах мальабсорбции (целиакия, гастрит, ассоциированный с H. pylori, состояние после бариатрической операции), с возрастом и при совместном приёме с пищей — особенно соей, клетчаткой, кофе и молочными продуктами. Многие препараты и минералы (кальций, железо, магний, алюминий, секвестранты жёлчных кислот, ингибиторы протонной помпы, сукральфат) образуют нерастворимые хелаты и снижают всасывание.
• Связывание с белками: более 99 % — с тироксинсвязывающим глобулином (TBG), транстиретином (TBPA) и альбумином. Метаболически активна только небольшая свободная фракция.
• Метаболизм: периферическое дейодинирование T4 в T3 (активный, ~ 80 % циркулирующего T3 имеет периферическое происхождение) и в реверсивный T3 (калоригенно неактивный). Печёночная конъюгация с глюкуронидами и сульфатами с энтерогепатической рециркуляцией.
• Период полувыведения: T4 ≈ 6–7 суток; T3 ≈ 1–2 суток. Длительный период полувыведения T4 обеспечивает приём 1 раз в сутки и «прощает» отдельные пропущенные дозы.
• Выведение: печёночное и почечное; ~ 20 % T4 выводится с калом в виде конъюгатов и неизменённого вещества; почечное выведение снижается с возрастом.

• Первичный, вторичный и третичный гипотиреоз (врождённый или приобретённый) — пожизненная заместительная терапия.
• Врождённый гипотиреоз у новорождённых и младенцев — раннее начало лечения необходимо для нормального нейроразвития.
• Подавление ТТГ как дополнение к хирургическому лечению и радиойодтерапии при дифференцированном (папиллярном и фолликулярном) раке щитовидной железы.
• Эутиреоидный (нетоксический) зоб — для уменьшения размеров зоба и профилактики рецидива после тиреоидэктомии в йоднасыщенных регионах.
• Микседематозная кома — внутривенная форма в условиях интенсивной терапии.

• Гиперчувствительность к левотироксину или к любому из вспомогательных веществ.
• Нелеченый тиреотоксикоз любой этиологии.
• Нелеченая надпочечниковая недостаточность — сначала лечить надпочечниковую недостаточность во избежание провокации криза.
• Нелеченая гипофизарная недостаточность (при центральном гипотиреозе — исключить или пролечить сопутствующую вторичную надпочечниковую недостаточность до начала терапии).
• Острый инфаркт миокарда, острый миокардит, острый панкардит — начало терапии откладывают до клинической стабилизации.

Большинство нежелательных эффектов отражают передозировку (ятрогенный тиреотоксикоз), а не собственную токсичность препарата. При корректном подборе дозы по ТТГ в пределах нормы левотироксин хорошо переносится.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10) — обычно признаки передозировки: сердцебиение, тахикардия, тремор, тревожность, бессонница, плохая переносимость тепла, потливость, потеря массы тела, диарея, головная боль.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): выпадение волос (обычно преходящее, в начале терапии), нарушения менструального цикла, аллергические кожные реакции на вспомогательные вещества (сыпь, крапивница), мышечные судороги.

Редкие (< 1/1 000): стенокардия или аритмия у пациентов с сопутствующей ИБС, псевдоопухоль мозга (идиопатическая внутричерепная гипертензия — описана прежде всего у детей), смещение головки бедренной кости (у детей при супрафизиологических дозах), судороги (очень редко).

Долгосрочные риски передозировки: мерцательная аритмия (особенно у пожилых), ускорение потери костной массы и повышение риска переломов у женщин в постменопаузе, ухудшение гликемического контроля при сахарном диабете.

• Снижение всасывания (разделять приём ≥ 4 часами): кальция карбонат, сульфат железа и другие соли железа, алюминийсодержащие антациды, севеламер, лантана карбонат, секвестранты жёлчных кислот (холестирамин, колестипол, колесевелам), сукральфат, ингибиторы протонной помпы (снижают желудочную кислотность, необходимую для растворения таблетки), орлистат, ралоксифен, соевые продукты.
• Повышение TBG и общего T4 (свободный T4 обычно не изменяется, но может потребоваться коррекция дозы): эстрогены (пероральные контрацептивы, пероральная ЗГТ), тамоксифен, ралоксифен, метадон, митотан, 5-фторурацил, капецитабин, героин.
• Снижение TBG / вытеснение из связывания (могут снижать общий, но не свободный T4): андрогены, анаболические стероиды, глюкокортикоиды, никотиновая кислота с медленным высвобождением.
• Ускорение метаболизма (индукция CYP/конъюгации, часто требуется повышение дозы): фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, примидон, сертралин.
• Антикоагулянты: левотироксин усиливает антикоагулянтное действие варфарина и других антагонистов витамина K — при начале, титрации или отмене необходим более тщательный контроль МНО.
• Инсулин и пероральные сахароснижающие препараты: левотироксин может ухудшать гликемический контроль; дозы сахароснижающих средств может потребоваться увеличить.
• Симпатомиметики: аддитивная стимуляция сердца; риск аритмии и коронарной недостаточности.
• Кетамин: описаны случаи выраженной гипертензии и тахикардии во время анестезии.

Принимать 1 раз в сутки натощак, в идеале за 30–60 минут до завтрака, запивая только водой. Отделять от взаимодействующих продуктов, добавок и препаратов не менее чем на 4 часа.

Взрослые с первичным гипотиреозом

• Здоровые взрослые < 50 лет без сердечной патологии: обычно начинают с полной заместительной дозы, примерно 1,6 мкг/кг идеальной массы тела в сутки (часто 100–125 мкг в сутки).
• Взрослые ≥ 50 лет или с сердечно-сосудистым заболеванием: начать с 25–50 мкг в сутки и титровать по 12,5–25 мкг каждые 4–6 недель по ТТГ.
• Контроль ТТГ: повторно через 6–8 недель после начала или изменения дозы, далее — ежегодно при стабильности. Целевой ТТГ обычно 0,4–4,0 мМЕ/л (ниже при беременности и отдельных онкологических показаниях).

Беременность

Потребность обычно увеличивается на 25–50 % с I триместра. Подтвердить беременность ранним тестом; превентивно повысить дозу на ~ 2 таблетки в неделю сразу после подтверждения беременности и контролировать ТТГ каждые 4 недели в первой половине беременности. Целевой ТТГ — по референсным значениям для конкретного триместра.

Дифференцированный рак щитовидной железы

Целевое подавление ТТГ зависит от риска рецидива — низкий (ТТГ 0,5–2,0 мМЕ/л), промежуточный (0,1–0,5) или высокий (< 0,1). Дозы обычно выше физиологического замещения (~ 2,0–2,2 мкг/кг/сут).

Дети

Дозирование по массе тела; на 1 кг наибольшее у новорождённых (10–15 мкг/кг/сут) и уменьшается с возрастом. Врождённый гипотиреоз требует немедленного начала терапии для сохранения когнитивного развития.

Почечная и печёночная недостаточность

Специальная коррекция дозы не требуется.

Пропущенная доза

Принять как только вспомнил, в тот же день. Если близко следующая доза, пропустить и продолжить обычный график. Не удваивать. Эпизодические пропуски хорошо переносятся благодаря длительному периоду полувыведения.

Замена бренда

Левотироксин — препарат с узким терапевтическим окном. Замена брендов или переход с оригинала на генерик может изменять экспозицию; при неизбежной замене проверить ТТГ через 6–8 недель.

Пожилые пациенты

Начинать с низкой дозы (12,5–25 мкг/сут) и медленно титровать во избежание провокации стенокардии, аритмии или сердечной недостаточности. Целевой ТТГ у пожилых может быть несколько выше, чем у молодых (например, до 6 мМЕ/л у пациентов старше 70 лет).

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: продолжать терапию и повышать дозу, как указано выше; нелеченый материнский гипотиреоз вреден для нейроразвития плода.
• Грудное вскармливание: совместим с грудным вскармливанием; в молоко переходят физиологические количества.

Надпочечниковая недостаточность

У пациентов с гипопитуитаризмом или аутоиммунными полиэндокринными синдромами всегда исключать или лечить надпочечниковую недостаточность до начала левотироксина — провокация надпочечникового криза может быть жизнеугрожающей.

Влияние на способность управлять транспортом

В эутиреоидном состоянии существенного влияния нет; симптомный гипотиреоз или тиреотоксикоз при неправильном дозировании могут ухудшать концентрацию внимания.

Хранить при температуре ниже 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Жидкие формы и восстановленные внутривенные растворы — по инструкциям к конкретному бренду; некоторые пероральные растворы и мягкие капсулы требуют дополнительной защиты от влаги.

Обычно 2 года для таблеток и мягких капсул; зависит от бренда. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx).