Lewotyroksyna

Lewotyroksyna zastępuje brakującą endogenną tyroksynę, przywracając prawidłową funkcję metaboliczną, sercowo-naczyniową, neurorozwojową i rozrodczą. Jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym, titrowanym do TSH w surowicy w celu osiągnięcia stanu eutyreozy.

Mechanizm działania

• Efekt genomowy: lewotyroksyna (T4) jest prohormonem, który jest obwodowo dejodynowany przez 5′-dejodynazy typu I i II do trójjodotyroniny (T3), aktywnego hormonu. T3 wchodzi do jądra komórki i wiąże receptory hormonu tarczycy α (THRA) i β (THRB), które heterodimeryzują z receptorami retinoidu X na elementach odpowiedzi hormonu tarczycy (TRE) w DNA, modulując transkrypcję genów docelowych, w tym dla łańcuchów ciężkich miozyny serca, Na⁺/K⁺-ATPazy, receptorów β-adrenergicznych i sarkoplazmatycznej Ca²⁺-ATPazy.
• Efekt niegenomowy: T4 wiąże integrynę αVβ3 na błonie plazmatycznej (miejsce rozpoznawania Arg-Gly-Asp), aktywując sygnałowanie MAPK (ERK1/2) i wytwarzając efekty angiogenne i proliferacyjne.
• Wynikowa fizjologia: zwiększa podstawową przemianę materii, stymuluje pojemność minutową serca i częstość akcji serca, wspiera prawidłowy rozwój OUN u niemowląt, reguluje metabolizm lipidów i glukozy oraz jest wymagana do prawidłowego wzrostu u dzieci.
• Sprzężenie zwrotne TSH: rosnąca wolna T4 (i wynikowa T3) hamuje wydzielanie podwzgórzowego TRH i przysadkowego TSH, kończąc pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: biodostępność doustna 40–80%, głównie z jelita czczego i górnej krętnicy. Wchłanianie zmniejszają zaburzenia stanu na czczo, zespoły złego wchłaniania (celiakia, zapalenie żołądka H. pylori, po operacji bariatrycznej), starzenie się oraz jednoczesny pokarm — szczególnie soja, błonnik, kawa i nabiał. Wiele leków i minerałów (wapń, żelazo, magnez, glin, sekwestranty kwasów żółciowych, inhibitory pompy protonowej, sukralfat) tworzy nierozpuszczalne chelaty i zmniejsza wchłanianie.
• Wiązanie z białkami: większe niż 99% — z globuliną wiążącą tyroksynę (TBG), transtyretyną (TBPA) i albuminą. Tylko mała frakcja wolna jest metabolicznie aktywna.
• Metabolizm: obwodowa dejodynacja T4 do T3 (aktywna, ~80% krążącej T3 pochodzi obwodowo) i do odwrotnej T3 (kalorigennie nieaktywnej). Wątrobowa koniugacja do glukuronidów i siarczanów z krążeniem wątrobowo-jelitowym.
• Okres półtrwania: T4 ≈ 6–7 dni; T3 ≈ 1–2 dni. Długi okres półtrwania T4 wspiera dawkowanie doustne raz na dobę i wybacza okazjonalne pominięte dawki.
• Wydalanie: wątrobowe i nerkowe; ~20% T4 wydalane w kale jako koniugaty i lek niezmieniony; wydalanie z moczem zmniejsza się z wiekiem.

• Pierwotna, wtórna i trzeciorzędowa niedoczynność tarczycy (wrodzona lub nabyta) — dożywotnia terapia zastępcza.
• Wrodzona niedoczynność tarczycy u noworodków i niemowląt — wczesne leczenie jest niezbędne do prawidłowego neurorozwoju.
• Supresja TSH jako uzupełnienie operacji i jodoterapii w zróżnicowanym (brodawkowatym i pęcherzykowym) raku tarczycy.
• Wole eutyreoidalne (nietoksyczne) — w celu zmniejszenia rozmiaru wola i zapobiegania nawrotom po tyreoidektomii w regionach zaopatrzonych w jod.
• Śpiączka miksoedematyczna — postać dożylna na intensywnej terapii.

• Nadwrażliwość na lewotyroksynę lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
• Nieleczona tyreotoksykoza dowolnej etiologii.
• Nieleczona niewydolność nadnerczy — najpierw leczyć niewydolność nadnerczy, aby uniknąć wywołania kryzysu nadnerczowego.
• Nieleczona niewydolność przysadki (w centralnej niedoczynności tarczycy wykluczyć lub leczyć współistniejącą wtórną niewydolność nadnerczy przed rozpoczęciem).
• Ostry zawał serca, ostre zapalenie mięśnia sercowego, ostre pancarditis — rozpoczęcie odroczone do stabilności klinicznej.

Większość działań niepożądanych odzwierciedla nadmierne zastąpienie (jatrogenna tyreotoksykoza) niż wewnętrzną toksyczność leku. Przy prawidłowym titrowaniu do TSH w zakresie lewotyroksyna jest dobrze tolerowana.

Częste (≥1/100 do <1/10) — zwykle oznaki nadmiernego zastąpienia: kołatanie serca, tachykardia, drżenie, niepokój, bezsenność, nietolerancja ciepła, pocenie się, utrata masy ciała, biegunka, ból głowy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): utrata włosów (zwykle przemijająca, wcześnie w terapii), nieregularność miesiączki, alergiczne reakcje skórne na substancje pomocnicze (wysypka, pokrzywka), skurcze mięśni.

Rzadkie (<1/1000): dławica piersiowa lub arytmia u pacjentów z podłożem choroby wieńcowej, rzekomy guz mózgu (idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe — opisywane szczególnie u dzieci), poślizg głowy kości udowej (u dzieci na dawkach nadfizjologicznych), drgawki (bardzo rzadko).

Ryzyko długoterminowego nadmiernego zastąpienia: migotanie przedsionków (szczególnie u osób w podeszłym wieku), przyspieszona utrata masy kostnej i zwiększone ryzyko złamań u kobiet po menopauzie, pogorszenie kontroli glikemii w cukrzycy.

• Zmniejszone wchłanianie (rozdzielić dawki o ≥4 godziny): węglan wapnia, siarczan żelaza i inne sole żelaza, leki zobojętniające kwas zawierające glin, sewelamer, węglan lantanu, sekwestranty kwasów żółciowych (cholestyramina, kolestipol, kolesewelam), sukralfat, inhibitory pompy protonowej (zmniejszają kwas żołądkowy wymagany do rozpuszczenia tabletki), orlistat, raloksyfen, produkty sojowe.
• Zwiększone TBG i całkowite T4 (wolna T4 zwykle niezmieniona, ale może być potrzebne dostosowanie dawki): estrogeny (doustne środki antykoncepcyjne, doustna HTZ), tamoksyfen, raloksyfen, metadon, mitotan, 5-fluorouracyl, kapecytabina, heroina.
• Zmniejszone TBG / wyparte z wiązania (może zmniejszyć całkowitą, ale nie wolną T4): androgeny, sterydy anaboliczne, glikokortykosteroidy, kwas nikotynowy o powolnym uwalnianiu.
• Przyspieszony metabolizm (indukują CYP/koniugację, często wymagają zwiększenia dawki): fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ryfampicyna, prymidon, sertralina.
• Leki przeciwzakrzepowe: lewotyroksyna nasila działanie przeciwzakrzepowe warfaryny i innych antagonistów witaminy K — wymagane ściślejsze monitorowanie INR przy rozpoczynaniu, titrowaniu lub odstawianiu.
• Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: lewotyroksyna może pogorszyć kontrolę glikemii; dawki leków przeciwcukrzycowych mogą wymagać zwiększenia.
• Sympatykomimetyki: addytywna stymulacja serca; ryzyko arytmii i niewydolności wieńcowej.
• Ketamina: opisy przypadków znacznego nadciśnienia i tachykardii podczas znieczulenia.

Przyjmować raz na dobę na czczo, idealnie 30–60 minut przed śniadaniem, popijając wyłącznie wodą. Oddzielić od pokarmów, suplementów i leków oddziałujących o co najmniej 4 godziny.

Dorośli z pierwotną niedoczynnością tarczycy

• Zdrowi dorośli <50 lat, bez choroby serca: zwykle rozpoczynać od pełnej dawki zastępczej, około 1,6 mcg/kg idealnej masy ciała na dobę (często 100–125 mcg dziennie).
• Dorośli ≥50 lat lub z chorobą sercowo-naczyniową: rozpoczynać od 25–50 mcg dziennie i titrować w górę o 12,5–25 mcg co 4–6 tygodni na podstawie TSH.
• Monitorowanie TSH: ponownie sprawdzać 6–8 tygodni po rozpoczęciu lub zmianie dawki, następnie corocznie po stabilizacji. Docelowe TSH zwykle 0,4–4,0 mIU/L (niższe w ciąży i wybranych wskazaniach onkologicznych).

Ciąża

Zapotrzebowanie zwykle zwiększa się o 25–50% od pierwszego trymestru. Wcześnie potwierdzić ciążę testem; wyprzedzić, zwiększając dawkę o ~2 tabletki tygodniowo, gdy tylko zostanie potwierdzona ciąża, i ponownie sprawdzać TSH co 4 tygodnie w pierwszej połowie ciąży. Docelowe TSH według zakresów referencyjnych specyficznych dla trymestru.

Zróżnicowany rak tarczycy

Cel supresji TSH zależy od ryzyka nawrotu — niskie (TSH 0,5–2,0 mIU/L), pośrednie (0,1–0,5) lub wysokie (<0,1). Dawki są zwykle wyższe niż fizjologiczne zastępcze (~2,0–2,2 mcg/kg/dobę).

Pediatria

Dawkowanie na podstawie masy ciała, najwyższe na kg u noworodków (10–15 mcg/kg/dobę) i zmniejszające się z wiekiem. Wrodzona niedoczynność tarczycy wymaga natychmiastowego rozpoczęcia leczenia w celu zachowania rozwoju poznawczego.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Nie jest wymagane specyficzne dostosowanie dawki dla dysfunkcji nerek lub wątroby.

Pominięta dawka

Przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeśli zbliża się czas kolejnej dawki, pominąć i wznowić normalny harmonogram. Nie podwajać. Sporadyczne pominięte dawki są dobrze tolerowane ze względu na długi okres półtrwania.

Zamiana marek

Lewotyroksyna jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym. Przełączanie między markami lub między postaciami markowymi a generycznymi może zmienić ekspozycję; jeśli zmiana jest nieunikniona, ponownie sprawdzić TSH 6–8 tygodni później.

Osoby w podeszłym wieku

Rozpoczynać nisko (12,5–25 mcg/dobę) i titrować powoli, aby uniknąć wywołania dławicy, arytmii lub niewydolności serca. Docelowe TSH u starszych dorosłych może być nieco wyższe niż u młodszych pacjentów (np. do 6 mIU/L u osób powyżej 70 lat).

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: kontynuować i zwiększać dawkę jak powyżej; nieleczona niedoczynność tarczycy u matki jest szkodliwa dla neurorozwoju płodu.
• Karmienie piersią: zgodna z karmieniem piersią; fizjologiczne ilości są przekazywane w mleku.

Niewydolność nadnerczy

Zawsze wykluczyć lub leczyć niewydolność nadnerczy przed rozpoczęciem lewotyroksyny u pacjentów z niewydolnością przysadki lub autoimmunologicznymi zespołami wielogruczołowymi — wywołanie kryzysu nadnerczowego może być zagrażające życiu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn po osiągnięciu eutyreozy; objawowa niedoczynność lub tyreotoksykoza z nieprawidłowego dawkowania może upośledzać koncentrację.

Przechowywać poniżej 25°C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Postacie ciekłe i rekonstytuowane roztwory dożylne kierują się instrukcjami specyficznymi dla marki; niektóre roztwory doustne i kapsułki miękkie wymagają dodatkowej ochrony przed wilgocią.

Zwykle 2 lata dla tabletek i kapsułek miękkich; zależne od marki. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx).