Каберголін

Cabergoline спричиняє глибоке та тривале зниження сироваткового пролактину через селективну стимуляцію дофамінових D2-рецепторів на лактотрофах гіпофіза. Тривалий період напіввиведення дозволяє дозування один або два рази на тиждень.

Механізм дії

• Агонізм D2-рецепторів на лактотрофах: у туберо-інфундибулярному шляху дофамін тонічно пригнічує вивільнення пролактину з лактотрофів передньої частки гіпофіза через D2-рецептори. Cabergoline імітує цю дію з високою афінністю та тривалим зайняттям рецепторів, стабільно пригнічуючи секрецію пролактину.
• Постсинаптична стимуляція D2 у нігростріарному шляху лежить в основі його антипаркінсонічної дії при застосуванні при хворобі Паркінсона, хоча новіші неерголінові агоністи зазвичай переважають.
• Зменшення об’єму пухлини: при пролактиномах тривала стимуляція D2 знижує проліферацію лактотрофів і об’єм пухлини у більшості пацієнтів.
• Поза-цільова активність: агонізм (у порядку спадання афінності) до 5-HT₂B, 5-HT₂A, 5-HT₁D, D3, 5-HT₁A, D4 і антагонізм до α2-адренорецепторів. Агонізм 5-HT₂B механістично пов’язаний з фіброзом серцевих клапанів при хронічній експозиції високих доз (дозування при хворобі Паркінсона).

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидко всмоктується після перорального прийому; їжа суттєво не впливає на абсорбцію. Має ефект першого проходження; абсолютна біодоступність повністю не охарактеризована.
• Зв’язування з білками: 40–42 % (не залежить від концентрації).
• Метаболізм: інтенсивно метаболізується гідролізом ацилуретанового зв’язку; метаболізм за участю цитохрому P450 другорядний. Основний сечовий метаболіт — 6-аліл-8β-карбоксиерголін.
• Період напіввиведення: 63–69 годин — найдовший серед агоністів дофаміну; дозволяє дозування один або двічі на тиждень.
• Виведення: ~22 % виявляється в сечі та ~60 % у калі протягом 20 днів; менше 4 % у вигляді незміненого препарату в сечі.
• Кліренс: нирковий кліренс 0,008 л/хв; ненирковий кліренс 3,2 л/хв.

• Ідіопатична гіперпролактинемія у дорослих.
• Гіперпролактинемія, спричинена пролактин-секретувальною аденомою гіпофіза (мікро- або макропролактинома) — зазвичай терапія першої лінії для нормалізації пролактину та зменшення об’єму пухлини.
• Пригнічення фізіологічної лактації — одноразове застосування для запобігання післяпологовій лактації або короткий курс для пригнічення вже наявної лактації, коли це медично показано.
• Хвороба Паркінсона — як монотерапія на ранній стадії захворювання або як ад’ювант до levodopa у запущеній стадії (застосування переважно замінено неерголіновими агоністами в більшості регіонів через ризик вальвулопатії при вищих хронічних дозах).

• Гіперчутливість до cabergoline, будь-якого алкалоїду ріжків або до будь-якої допоміжної речовини.
• Неконтрольована артеріальна гіпертензія.
• Раніше виявлена вальвулопатія серця (ехокардіографічні ознаки потовщення клапанів, обмеженого руху або значної регургітації) — протипоказана для тривалої терапії гіперпролактинемії.
• Анамнез легеневих, перикардіальних або заочеревинних фіброзних розладів.
• Прееклампсія або еклампсія (при застосуванні для пригнічення лактації).
• Тяжке порушення функції печінки.

Дуже часті (≥ 1/10): нудота, головний біль, запаморочення, астенія.

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): ортостатична гіпотензія, сонливість, втома, біль у животі, диспепсія, запор, блювання, припливи, біль у грудних залозах, дисменорея, депресія, парестезія, вертиго.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): закладеність носа, синкопе, геміанопсія, минуще підвищення печінкових ферментів, периферичні набряки, плевральний випіт.

Рідкісні (< 1/1 000): вальвулопатія серця (регургітація аортального, мітрального або трикуспідального клапанів) і перикардит — ризик залежить від дози й тривалості та переважно спостерігається при тривалому застосуванні високих доз при хворобі Паркінсона; легеневий або заочеревинний фіброз; психотичний розлад, галюцинації; розлади контролю імпульсів (патологічна азартна гра, гіперсексуальність, компульсивний шопінг/харчова поведінка).

Дуже рідкісні (< 1/10 000): дисфункція печінки, фіброзні та серозні запальні розлади.

• Антагоністи дофаміну (типові та атипові антипсихотики, metoclopramide, prochlorperazine, domperidone): нівелюють терапевтичний ефект — уникати комбінації, де можливо.
• Макролідні антибіотики (erythromycin, clarithromycin): потужне інгібування CYP3A4 підвищує експозицію cabergoline; уникати або застосовувати з обережністю.
• Інші алкалоїди ріжків: уникати одночасного застосування.
• Антигіпертензивні засоби: адитивний гіпотензивний ефект; контролювати артеріальний тиск.
• Алкоголь: переносимість cabergoline на тлі алкоголю не встановлена; алкоголь може посилити ортостатичні симптоми.
• Грейпфрутовий сік та звіробій: можуть змінювати сироваткові рівні (інгібування та індукція відповідно); уникати.

Таблетки cabergoline приймають з їжею або без неї, запиваючи водою. Приймання з їжею може зменшити шлункове подразнення.

Гіперпролактинемія

• Початкова доза: 0,5 мг на тиждень, поділена на дві дози по 0,25 мг (наприклад, понеділок і четвер).
• Титрування: підвищення на 0,5 мг/тиждень з місячними інтервалами залежно від сироваткового пролактину та переносимості.
• Звичайна терапевтична доза: 1 мг на тиждень; діапазон 0,25–2 мг на тиждень. Дози вище 1 мг/тиждень слід ділити на два або більше прийоми.
• Максимум: зазвичай 4,5 мг на тиждень, хоча дози вище 3 мг/тиждень рідко потрібні.
• Тривалість: до нормалізації пролактину та (для макропролактином) досягнення зменшення об’єму пухлини; обережна спроба відміни можлива після принаймні 2 років нормального пролактину без видимої пухлини.

Пригнічення лактації

• Запобігання післяпологовій лактації: одноразова доза 1 мг у перший день післяпологового періоду.
• Пригнічення вже наявної лактації: 0,25 мг кожні 12 годин протягом двох днів (загальна доза 1 мг).

Хвороба Паркінсона

Розпочати з 1 мг на добу та повільно титрувати до типової підтримуючої дози 2–6 мг на добу як монотерапія або 0,5–4 мг на добу як ад’ювант до levodopa. Потрібен щорічний ехокардіографічний контроль.

Порушення функції нирок

При легкому та помірному порушенні корекція дози не потрібна; обмежені дані при тяжкому порушенні — застосовувати з обережністю.

Порушення функції печінки

Зменшити дозу при тяжкому порушенні функції печінки.

Пропущена доза

Прийняти, як тільки згадаєте, якщо це в межах ~24 годин від запланованого часу; інакше пропустити та продовжувати графік. Не подвоювати дозу.

Контроль клапанів серця

Ехокардіографія рекомендована до початку тривалої терапії (особливо при дозуванні для хвороби Паркінсона) та періодично надалі (наприклад, через 6 місяців, потім щорічно). Припинити при розвитку вальвулопатії.

Ортостатична гіпотензія та сонливість

Особливо часті на початку та при підвищенні дози. Обережно з керуванням транспортом, роботою з механізмами та підйомом із положення лежачи або сидячи.

Розлади контролю імпульсів

Усі агоністи дофаміну можуть провокувати патологічну азартну гру, гіперсексуальність, компульсивний шопінг та компульсивне харчування. Консультуйте пацієнтів і родичів спостерігати за новою поведінкою та своєчасно повідомляти про неї.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: до початку лікування слід виключити вагітність та використовувати ефективну контрацепцію. Cabergoline відновлює фертильність — багато пацієнток завагітнюють під час терапії. Cabergoline зазвичай припиняють одразу після підтвердження вагітності, окрім випадків, коли розмір пухлини потребує продовження під керівництвом спеціаліста.
• Грудне вигодовування: cabergoline пригнічує лактацію; не застосовується у матерів, які бажають годувати грудьми.

Літні

Застосовувати з обережністю через вищий ризик ортостатичної гіпотензії та сплутаних станів.

Педіатричне застосування

Зазвичай не застосовується у пацієнтів молодше 16 років; безпека та ефективність не встановлені.

Вплив на здатність керувати транспортом

Повідомлялося про сонливість і раптовий початок сну; пацієнтам слід надати відповідні рекомендації, і вони не повинні керувати транспортом, якщо це проявляється.

Зберігати при температурі нижче 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Зазвичай 2 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, надрукованого на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx).