Levothyroxin

Levothyroxin ersetzt das fehlende endogene Thyroxin und stellt die normale metabolische, kardiovaskuläre, neurodevelopmentale und reproduktive Funktion wieder her. Es ist ein Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, das anhand des Serum-TSH zur Erreichung einer euthyreoten Lage titriert wird.

Wirkmechanismus

• Genomische Wirkung: Levothyroxin (T4) ist ein Prohormon, das peripher durch Typ-I- und Typ-II-5′-Deiodinasen zu Triiodthyronin (T3), dem aktiven Hormon, deiodiert wird. T3 gelangt in den Zellkern und bindet die Schilddrüsenhormon-Rezeptoren α (THRA) und β (THRB), die als Heterodimere mit Retinoid-X-Rezeptoren an Schilddrüsenhormon-Response-Elementen (TRE) der DNA wirken und die Transkription von Zielgenen modulieren — darunter Gene für kardiale Myosin-Schwerketten, Na⁺/K⁺-ATPase, β-Adrenozeptoren und sarkoplasmatische Ca²⁺-ATPase.
• Nicht-genomische Wirkung: T4 bindet Integrin αVβ3 an der Plasmamembran (Arg-Gly-Asp-Bindungsstelle) und aktiviert das MAPK-(ERK1/2-)Signalsystem mit angiogenen und proliferativen Effekten.
• Nettoeffekt: Erhöhung des Grundumsatzes, Stimulation von Herzminutenvolumen und Herzfrequenz, Unterstützung der normalen ZNS-Entwicklung bei Säuglingen, Regulation von Lipid- und Glukosestoffwechsel sowie erforderlich für normales Wachstum bei Kindern.
• TSH-Rückkopplung: Steigendes freies T4 (und nachgeschaltetes T3) supprimiert hypothalamisches TRH und hypophysäres TSH und schließt damit die negative Rückkopplung.

Pharmakokinetik

• Resorption: orale Bioverfügbarkeit 40–80 %, überwiegend aus Jejunum und proximalem Ileum. Die Resorption sinkt bei gestörter Nüchternheit, Malabsorptionssyndromen (Zöliakie, H. pylori-Gastritis, post-bariatrische Chirurgie), im Alter sowie bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme — insbesondere Soja, Ballaststoffe, Kaffee und Milchprodukte. Zahlreiche Arzneimittel und Mineralstoffe (Calcium, Eisen, Magnesium, Aluminium, Gallensäurebinder, Protonenpumpenhemmer, Sucralfat) bilden unlösliche Chelate und verringern die Resorption.
• Plasmaproteinbindung: über 99 % — an Thyroxin-bindendes Globulin (TBG), Transthyretin (TBPA) und Albumin. Nur die kleine freie Fraktion ist metabolisch aktiv.
• Metabolismus: periphere Deiodierung von T4 zu T3 (aktiv; ~80 % des zirkulierenden T3 entstehen peripher) und zu Reverse-T3 (kalorigen inaktiv). Hepatische Konjugation zu Glukuroniden und Sulfaten mit enterohepatischer Rezirkulation.
• Halbwertszeit: T4 ≈ 6–7 Tage; T3 ≈ 1–2 Tage. Die lange T4-Halbwertszeit unterstützt die einmal tägliche orale Gabe und verzeiht gelegentlich versäumte Dosen.
• Ausscheidung: hepatisch und renal; ca. 20 % des T4 werden mit dem Stuhl als Konjugate und unveränderter Wirkstoff ausgeschieden; die renale Ausscheidung nimmt mit dem Alter ab.

• Primäre, sekundäre und tertiäre Hypothyreose (kongenital oder erworben) — lebenslange Substitutionstherapie.
• Kongenitale Hypothyreose bei Neugeborenen und Säuglingen — die frühzeitige Behandlung ist essenziell für die normale neurokognitive Entwicklung.
• TSH-Suppression als Ergänzung zu Operation und Radiojodtherapie beim differenzierten (papillären und follikulären) Schilddrüsenkarzinom.
• Euthyreote (atoxische) Struma — zur Größenreduktion der Struma und zur Rezidivprophylaxe nach Thyreoidektomie in Jod-replenten Regionen.
• Myxödem-Koma — intravenöse Formulierung in der Intensivmedizin.

• Überempfindlichkeit gegen Levothyroxin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Unbehandelte Thyreotoxikose jeder Ursache.
• Unbehandelte Nebenniereninsuffizienz — Nebenniereninsuffizienz zuerst behandeln, um eine Nebennierenkrise zu vermeiden.
• Unbehandelte Hypophysenvorderlappeninsuffizienz (bei zentraler Hypothyreose vor Beginn eine begleitende sekundäre Nebenniereninsuffizienz ausschließen oder behandeln).
• Akuter Myokardinfarkt, akute Myokarditis, akute Pankarditis — Therapiebeginn bis zur klinischen Stabilisierung verschieben.

Die meisten Nebenwirkungen spiegeln eine Überdosierung (iatrogene Thyreotoxikose) und nicht eine intrinsische Arzneimitteltoxizität wider. Bei korrekter Titration auf TSH im Zielbereich ist Levothyroxin gut verträglich.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) — meist Zeichen einer Überdosierung: Palpitationen, Tachykardie, Tremor, Angst, Schlaflosigkeit, Hitzeintoleranz, Schwitzen, Gewichtsverlust, Diarrhö, Kopfschmerzen.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Haarausfall (üblicherweise vorübergehend, zu Therapiebeginn), Zyklusunregelmäßigkeiten, allergische Hautreaktionen auf Hilfsstoffe (Hautausschlag, Urtikaria), Muskelkrämpfe.

Selten (< 1/1.000): Angina pectoris oder Arrhythmien bei vorbestehender koronarer Erkrankung, Pseudotumor cerebri (idiopathische intrakranielle Hypertension — insbesondere bei Kindern beschrieben), Epiphyseolysis capitis femoris (bei Kindern unter supraphysiologischer Dosis), Krampfanfälle (sehr selten).

Risiken einer Langzeit-Überdosierung: Vorhofflimmern (insbesondere bei älteren Personen), beschleunigter Knochenverlust und erhöhtes Frakturrisiko bei postmenopausalen Frauen, Verschlechterung der glykämischen Einstellung bei Diabetes.

• Verminderte Resorption (zeitlicher Abstand ≥ 4 Stunden): Calciumcarbonat, Eisensulfat und andere Eisensalze, aluminiumhaltige Antazida, Sevelamer, Lanthancarbonat, Gallensäurebinder (Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam), Sucralfat, Protonenpumpenhemmer (verringern die zur Tablettenauflösung erforderliche Magensäure), Orlistat, Raloxifen, Soja-Produkte.
• Erhöhung von TBG und Gesamt-T4 (freies T4 meist unverändert, eine Dosisanpassung kann jedoch erforderlich sein): Östrogene (orale Kontrazeptiva, orale HRT), Tamoxifen, Raloxifen, Methadon, Mitotan, 5-Fluorouracil, Capecitabin, Heroin.
• Senkung des TBG / Verdrängung aus der Bindung (kann das Gesamt-T4, nicht jedoch das freie T4 senken): Androgene, anabole Steroide, Glukokortikoide, retardiertes Nikotinsäure.
• Beschleunigter Metabolismus (induzieren CYP/Konjugation; oft Dosissteigerung erforderlich): Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampicin, Primidon, Sertralin.
• Antikoagulanzien: Levothyroxin verstärkt die antikoagulatorische Wirkung von Warfarin und anderen Vitamin-K-Antagonisten — engmaschigere INR-Überwachung bei Beginn, Titration oder Absetzen erforderlich.
• Insulin und orale Antidiabetika: Levothyroxin kann die glykämische Einstellung verschlechtern; die Dosen der Antidiabetika können nach oben angepasst werden müssen.
• Sympathomimetika: additive kardiale Stimulation; Risiko für Arrhythmien und koronare Insuffizienz.
• Ketamin: Fallberichte über ausgeprägte Hypertonie und Tachykardie während Anästhesie.

Einmal täglich nüchtern einnehmen, idealerweise 30–60 Minuten vor dem Frühstück, nur mit Wasser. Mindestens 4 Stunden Abstand zu interferierenden Speisen, Nahrungsergänzungsmitteln und Arzneimitteln einhalten.

Erwachsene mit primärer Hypothyreose

• Gesunde Erwachsene < 50 Jahre ohne kardiale Erkrankung: in der Regel sofort mit der vollen Substitutionsdosis beginnen, etwa 1,6 µg/kg Idealgewicht pro Tag (oft 100–125 µg täglich).
• Erwachsene ab 50 Jahren oder mit kardiovaskulärer Erkrankung: mit 25–50 µg täglich beginnen und alle 4–6 Wochen in 12,5–25-µg-Schritten anhand des TSH aufwärtstitrieren.
• TSH-Kontrolle: 6–8 Wochen nach Therapiebeginn oder Dosisänderung kontrollieren, im Verlauf bei stabiler Einstellung jährlich. Zielwert TSH üblicherweise 0,4–4,0 mIU/l (in Schwangerschaft und ausgewählten onkologischen Indikationen niedriger).

Schwangerschaft

Der Bedarf steigt typischerweise ab dem ersten Trimenon um 25–50 %. Schwangerschaftstest frühzeitig durchführen; bei Bestätigung der Schwangerschaft prophylaktisch um ca. 2 Tabletten pro Woche erhöhen und TSH in der ersten Schwangerschaftshälfte alle 4 Wochen kontrollieren. Trimesterspezifische Zielwerte verwenden.

Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Der TSH-Suppressionszielwert hängt vom Rezidivrisiko ab — niedrig (TSH 0,5–2,0 mIU/l), intermediär (0,1–0,5) oder hoch (< 0,1). Die Dosen liegen typischerweise über der physiologischen Substitution (~2,0–2,2 µg/kg/Tag).

Pädiatrie

Gewichtsadaptierte Dosierung, am höchsten pro kg bei Neugeborenen (10–15 µg/kg/Tag), mit zunehmendem Alter abnehmend. Die kongenitale Hypothyreose erfordert einen sofortigen Therapiebeginn zur Sicherung der kognitiven Entwicklung.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich.

Vergessene Dosis

Sobald wie möglich am selben Tag einnehmen. Liegt die nächste Dosis bereits nahe, die vergessene Dosis auslassen und das übliche Schema fortsetzen. Nicht verdoppeln. Aufgrund der langen Halbwertszeit werden gelegentlich versäumte Dosen gut toleriert.

Markenwechsel

Levothyroxin ist ein Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite. Ein Wechsel zwischen Marken oder zwischen Originator und Generikum kann die Exposition verändern; ist ein Wechsel unvermeidbar, TSH 6–8 Wochen danach kontrollieren.

Ältere Patientinnen und Patienten

Mit niedriger Dosis beginnen (12,5–25 µg/Tag) und langsam titrieren, um Angina, Arrhythmien oder Herzinsuffizienz zu vermeiden. Der TSH-Zielwert kann bei älteren Personen etwas höher liegen als bei jüngeren (z. B. bis 6 mIU/l bei über 70-Jährigen).

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Therapie fortsetzen und die Dosis wie oben beschrieben anpassen; eine unbehandelte mütterliche Hypothyreose ist schädlich für die fetale Neurokognition.
• Stillzeit: vereinbar; physiologische Mengen werden in die Muttermilch übertragen.

Nebenniereninsuffizienz

Vor Beginn von Levothyroxin bei Hypopituitarismus oder autoimmunen Polyendokrinopathien stets eine Nebenniereninsuffizienz ausschließen oder behandeln — eine ausgelöste Nebennierenkrise kann lebensbedrohlich sein.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Im euthyreoten Zustand keine relevante Beeinträchtigung; eine symptomatische Hypothyreose oder eine Thyreotoxikose durch Fehldosierung kann die Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigen.

Unter 25 °C in der Originalverpackung vor Licht und Feuchtigkeit schützen. Flüssige Formulierungen und zubereitete intravenöse Lösungen gemäß markenspezifischer Vorgaben; einige orale Lösungen und Weichgelatinekapseln benötigen zusätzlichen Feuchteschutz.

Typischerweise 2 Jahre für Tabletten und Weichgelatinekapseln; markenspezifisch. Nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx).