Levotiroxina

La levotiroxina sustituye la tiroxina endógena deficiente, restableciendo la función metabólica, cardiovascular, neurodesarrollo y reproductiva normales. Es un fármaco de estrecho margen terapéutico, que se ajusta frente a la TSH sérica para alcanzar un estado eutiroideo.

Mecanismo de acción

• Efecto genómico: la levotiroxina (T4) es una prohormona que se desyoda periféricamente por las 5′-desyodasas de tipo I y II a triyodotironina (T3), la hormona activa. La T3 entra en el núcleo celular y se une a los receptores de la hormona tiroidea α (THRA) y β (THRB), que heterodimerizan con los receptores X retinoides en los elementos de respuesta a la hormona tiroidea (TRE) del ADN, modulando la transcripción de genes diana, entre ellos los de las cadenas pesadas de miosina cardíaca, la Na⁺/K⁺-ATPasa, los receptores β-adrenérgicos y la Ca²⁺-ATPasa sarcoplásmica.
• Efecto no genómico: la T4 se une a la integrina αVβ3 en la membrana plasmática (sitio de reconocimiento Arg-Gly-Asp), activando la señalización MAPK (ERK1/2) y produciendo efectos angiogénicos y proliferativos.
• Fisiología neta: aumenta la tasa metabólica basal, estimula el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca, favorece el desarrollo normal del SNC en los lactantes, regula el metabolismo lipídico y glucídico y es necesaria para el crecimiento normal en los niños.
• Retroalimentación de TSH: el aumento de T4 libre (y de la T3 distal) suprime la secreción hipotalámica de TRH y la secreción hipofisaria de TSH, cerrando el bucle de retroalimentación negativa.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad oral del 40 al 80 %, predominantemente desde el yeyuno y el íleon superior. La absorción disminuye por la alteración del ayuno, los síndromes de malabsorción (enfermedad celíaca, gastritis por H. pylori, cirugía bariátrica), el envejecimiento y la administración concomitante con alimentos — en particular soja, fibra, café y lácteos. Numerosos fármacos y minerales (calcio, hierro, magnesio, aluminio, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de la bomba de protones, sucralfato) forman quelatos insolubles y reducen la absorción.
• Unión a proteínas: superior al 99 % — a la globulina fijadora de tiroxina (TBG), la transtiretina (TBPA) y la albúmina. Solo la pequeña fracción libre es metabólicamente activa.
• Metabolismo: desyodación periférica de T4 a T3 (activa, ~ 80 % de la T3 circulante procede de la conversión periférica) y a T3 inversa (calorigénicamente inactiva). Conjugación hepática a glucurónidos y sulfatos con recirculación enterohepática.
• Semivida: T4 ≈ 6 a 7 días; T3 ≈ 1 a 2 días. La larga semivida de la T4 permite la administración oral una vez al día y tolera la omisión ocasional de dosis.
• Excreción: hepática y renal; ~ 20 % de la T4 se elimina en heces como conjugados y fármaco inalterado; la excreción urinaria disminuye con la edad.

• Hipotiroidismo primario, secundario y terciario (congénito o adquirido) — terapia sustitutiva de por vida.
• Hipotiroidismo congénito en neonatos y lactantes — el tratamiento precoz es esencial para un neurodesarrollo normal.
• Supresión de TSH como adyuvante a la cirugía y al yodo radiactivo en el carcinoma diferenciado de tiroides (papilar y folicular).
• Bocio eutiroideo (no tóxico) — para reducir el tamaño del bocio y prevenir la recurrencia tras tiroidectomía en regiones con aporte suficiente de yodo.
• Coma mixedematoso — formulación intravenosa en cuidados intensivos.

• Hipersensibilidad a la levotiroxina o a cualquiera de los excipientes.
• Tirotoxicosis no tratada de cualquier etiología.
• Insuficiencia suprarrenal no tratada — tratar primero la insuficiencia suprarrenal para evitar precipitar una crisis adrenal.
• Insuficiencia hipofisaria no tratada (en el hipotiroidismo central, excluir o tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria concomitante antes de iniciar el tratamiento).
• Infarto agudo de miocardio, miocarditis aguda, pancarditis aguda — diferir el inicio hasta la estabilidad clínica.

La mayoría de los efectos adversos reflejan una sustitución excesiva (tirotoxicosis iatrogénica) más que una toxicidad intrínseca del fármaco. Con una titulación correcta de la TSH dentro del rango, la levotiroxina se tolera bien.

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) — habitualmente signos de sobredosificación: palpitaciones, taquicardia, temblor, ansiedad, insomnio, intolerancia al calor, sudoración, pérdida de peso, diarrea, cefalea.

Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100): caída del cabello (normalmente transitoria, al inicio del tratamiento), irregularidad menstrual, reacciones cutáneas alérgicas a los excipientes (erupción, urticaria), calambres musculares.

Raros (< 1/1000): angina o arritmia en pacientes con cardiopatía coronaria subyacente, pseudotumor cerebral (hipertensión intracraneal idiopática — descrito particularmente en niños), epifisiólisis de la cabeza femoral (en niños con dosis suprafisiológicas), convulsiones (muy raras).

Riesgos del sobredosaje a largo plazo: fibrilación auricular (sobre todo en ancianos), pérdida ósea acelerada y mayor riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas, empeoramiento del control glucémico en la diabetes.

• Reducen la absorción (separar la administración ≥ 4 horas): carbonato de calcio, sulfato ferroso y otras sales de hierro, antiácidos con aluminio, sevelámero, carbonato de lantano, secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam), sucralfato, inhibidores de la bomba de protones (reducen el ácido gástrico necesario para la disolución del comprimido), orlistat, raloxifeno, productos de soja.
• Aumentan la TBG y la T4 total (la T4 libre suele permanecer inalterada, pero puede ser necesario ajustar la dosis): estrógenos (anticonceptivos orales, THS oral), tamoxifeno, raloxifeno, metadona, mitotano, 5-fluorouracilo, capecitabina, heroína.
• Disminuyen la TBG / desplazan de la unión (pueden reducir la T4 total pero no la libre): andrógenos, esteroides anabolizantes, glucocorticoides, ácido nicotínico de liberación prolongada.
• Aceleración del metabolismo (inducen CYP/conjugación, a menudo requieren aumento de dosis): fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, primidona, sertralina.
• Anticoagulantes: la levotiroxina potencia el efecto anticoagulante de la warfarina y de otros antagonistas de la vitamina K — se requiere una monitorización más estrecha del INR al iniciar, titular o suspender el tratamiento.
• Insulina y antidiabéticos orales: la levotiroxina puede empeorar el control glucémico; las dosis de antidiabéticos pueden requerir ajuste al alza.
• Simpaticomiméticos: estimulación cardíaca aditiva; riesgo de arritmia e insuficiencia coronaria.
• Ketamina: se han descrito casos de hipertensión y taquicardia marcadas durante la anestesia.

Tomar una vez al día en ayunas, idealmente 30 a 60 minutos antes del desayuno, con agua. Separar al menos 4 horas de alimentos, suplementos y fármacos con interacción.

Adultos con hipotiroidismo primario

• Adultos sanos < 50 años, sin cardiopatía: habitualmente se inicia con la dosis sustitutiva completa, aproximadamente 1,6 mcg/kg de peso ideal al día (a menudo 100 a 125 mcg diarios).
• Adultos ≥ 50 años o con enfermedad cardiovascular: iniciar con 25 a 50 mcg diarios y titular al alza en incrementos de 12,5 a 25 mcg cada 4 a 6 semanas según la TSH.
• Monitorización de TSH: comprobar a las 6 a 8 semanas tras la instauración o el cambio de dosis y, después, anualmente una vez estable. TSH objetivo habitual de 0,4 a 4,0 mUI/L (menor en el embarazo y en indicaciones oncológicas seleccionadas).

Embarazo

Los requerimientos suelen aumentar entre un 25 y un 50 % desde el primer trimestre. Confirmar el embarazo precozmente; anticiparse incrementando la dosis en aproximadamente 2 comprimidos por semana tan pronto como se confirme la gestación y recomprobar la TSH cada 4 semanas durante la primera mitad del embarazo. TSH objetivo según rango de referencia específico por trimestre.

Cáncer diferenciado de tiroides

El objetivo de supresión de TSH depende del riesgo de recurrencia — bajo (TSH 0,5 a 2,0 mUI/L), intermedio (0,1 a 0,5) o alto (< 0,1). Las dosis suelen ser superiores a la sustitutiva fisiológica (~ 2,0 a 2,2 mcg/kg/día).

Pediatría

Posología basada en el peso, máxima por kg en neonatos (10 a 15 mcg/kg/día) y decreciente con la edad. El hipotiroidismo congénito requiere instauración inmediata para preservar el desarrollo cognitivo.

Insuficiencia renal y hepática

No se requiere ajuste de dosis específico en la disfunción renal o hepática.

Dosis omitida

Tomarla en cuanto se recuerde el mismo día. Si está próxima la siguiente dosis, omitirla y reanudar el horario habitual. No duplicar la dosis. Las omisiones ocasionales se toleran bien dada la larga semivida.

Cambio de marca

La levotiroxina es un fármaco de estrecho margen terapéutico. El cambio entre marcas o entre formulaciones de marca y genéricas puede alterar la exposición; si el cambio es inevitable, recomprobar la TSH a las 6 a 8 semanas.

Ancianos

Iniciar con dosis bajas (12,5 a 25 mcg/día) y titular lentamente para evitar precipitar angina, arritmia o insuficiencia cardíaca. La TSH objetivo en adultos mayores puede ser ligeramente superior a la de los pacientes más jóvenes (p. ej., hasta 6 mUI/L en mayores de 70 años).

Embarazo y lactancia

• Embarazo: continuar y aumentar la dosis como se ha indicado; el hipotiroidismo materno no tratado es perjudicial para el neurodesarrollo fetal.
• Lactancia: compatible con la lactancia; se transfieren cantidades fisiológicas a la leche.

Insuficiencia suprarrenal

Excluir o tratar siempre la insuficiencia suprarrenal antes de iniciar la levotiroxina en pacientes con hipopituitarismo o síndromes poliendocrinos autoinmunes — precipitar una crisis suprarrenal puede ser potencialmente mortal.

Efecto sobre la conducción

Sin efecto relevante sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria una vez alcanzado el estado eutiroideo; el hipotiroidismo sintomático o la tirotoxicosis por una dosificación incorrecta pueden alterar la concentración.

Conservar por debajo de 25 °C en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad. Las formulaciones líquidas y las soluciones intravenosas reconstituidas siguen las instrucciones específicas de cada marca; algunas soluciones orales y cápsulas de gelatina blanda requieren protección adicional contra la humedad.

Habitualmente 2 años para los comprimidos y las cápsulas de gelatina blanda; específico de cada marca. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el envase.

Con receta médica (Rx).