Levothyroxine

Levothyroxine vervangt deficiënt endogeen thyroxine en herstelt de normale metabole, cardiovasculaire, neuro­ontwikkelings- en reproductieve functie. Het is een geneesmiddel met een smalle therapeutische index, dat op basis van het serum-TSH wordt getitreerd om een euthyreote toestand te bereiken.

Werkingsmechanisme

• Genomisch effect: levothyroxine (T4) is een prohormoon dat perifeer wordt gedeiodineerd door 5′-deiodinasen van type I en II tot trijoodthyronine (T3), het actieve hormoon. T3 komt de celkern binnen en bindt aan de schildklier­hormoonreceptoren α (THRA) en β (THRB), die met retinoid X-receptoren heterodimeren vormen op schildklier­hormoon-responselementen (TRE’s) in het DNA, en moduleert daarmee de transcriptie van doelgenen, waaronder die voor cardiale myosine-zware ketens, Na⁺/K⁺-ATPase, β-adrenerge receptoren en sarcoplasmatisch Ca²⁺-ATPase.
• Niet-genomisch effect: T4 bindt integrine αVβ3 aan het plasmamembraan (Arg-Gly-Asp-herkenningsplaats), activeert MAPK (ERK1/2)-signalering en heeft angiogene en proliferatieve effecten.
• Netto fysiologie: verhoogt de basale stofwisselingssnelheid, stimuleert het hartminuutvolume en de hartslag, ondersteunt de normale CNS-ontwikkeling bij zuigelingen, reguleert het lipiden- en glucosemetabolisme en is vereist voor de normale groei bij kinderen.
• TSH-feedback: stijgend vrij T4 (en stroomafwaarts T3) onderdrukt de hypothalamische TRH- en hypofysaire TSH-secretie en sluit zo de negatieve terugkoppellus.

Farmacokinetiek

• Absorptie: orale biologische beschikbaarheid 40–80%, overwegend uit het jejunum en het bovenste ileum. De absorptie neemt af bij verstoorde nuchtere toestand, malabsorptiesyndromen (coeliakie, H. pylori-gastritis, na bariatrische chirurgie), veroudering en gelijktijdig voedsel — met name soja, vezels, koffie en zuivel. Veel geneesmiddelen en mineralen (calcium, ijzer, magnesium, aluminium, galzuurbinders, protonpompremmers, sucralfaat) vormen onoplosbare chelaten en verminderen de absorptie.
• Eiwitbinding: meer dan 99% — aan thyroxine-bindend globuline (TBG), transthyretine (TBPA) en albumine. Alleen de kleine vrije fractie is metabool actief.
• Metabolisme: perifere deiodinering van T4 tot T3 (actief, ~80% van het circulerende T3 is perifeer gevormd) en tot reverse T3 (calorigeen inactief). Hepatische conjugatie tot glucuroniden en sulfaten met enterohepatische recirculatie.
• Halfwaardetijd: T4 ≈ 6–7 dagen; T3 ≈ 1–2 dagen. De lange T4-halfwaardetijd ondersteunt eenmaal daagse orale dosering en verdraagt incidenteel vergeten doses.
• Uitscheiding: hepatisch en renaal; ~20% van T4 wordt in de feces uitgescheiden als conjugaten en onveranderd geneesmiddel; de urinaire uitscheiding neemt af met de leeftijd.

• Primaire, secundaire en tertiaire hypothyreoïdie (congenitaal of verworven) — levenslange vervangingstherapie.
• Congenitale hypothyreoïdie bij neonaten en zuigelingen — vroege behandeling is essentieel voor een normale neuro-ontwikkeling.
• TSH-onderdrukking als aanvulling op chirurgie en radioactief jodium bij gedifferentieerd (papillair en folliculair) schildklier­carcinoom.
• Euthyreoot (niet-toxisch) struma — om de strumagrootte te verminderen en om recidief na thyreoïdectomie te voorkomen in jodium­replete regio’s.
• Myxoedeemcoma — intraveneuze formulering op de intensive care.

• Overgevoeligheid voor levothyroxine of voor een van de hulpstoffen.
• Onbehandelde thyrotoxicose van welke oorsprong dan ook.
• Onbehandelde bijnier­schorsinsufficiëntie — behandel eerst de bijnier­insufficiëntie om een bijniercrisis te voorkomen.
• Onbehandelde hypofysaire insufficiëntie (sluit bij centrale hypothyreoïdie gelijktijdige secundaire bijnier­schorsinsufficiëntie uit of behandel deze vóór de start).
• Acuut myocardinfarct, acute myocarditis, acute pancarditis — start uitstellen tot klinische stabilisatie.

De meeste bijwerkingen weerspiegelen oververvanging (iatrogene thyrotoxicose) en niet de intrinsieke toxiciteit van het geneesmiddel. Bij correcte titratie tot TSH binnen het bereik wordt levothyroxine goed verdragen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10) — meestal tekenen van oververvanging: hartkloppingen, tachycardie, tremor, angst, slapeloosheid, hittetolerantie, transpireren, gewichtsverlies, diarree, hoofdpijn.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): haaruitval (meestal voorbijgaand, vroeg in de therapie), menstruatiestoornissen, allergische huidreacties op hulpstoffen (huiduitslag, urticaria), spierkrampen.

Zelden (<1/1.000): angina of aritmie bij patiënten met onderliggende coronaire aandoening, pseudotumor cerebri (idiopathische intracraniële hypertensie — beschreven met name bij kinderen), epifysiolyse capitis femoris (bij kinderen met supra-fysiologische doses), convulsies (zeer zelden).

Risico’s bij langdurige oververvanging: atriumfibrilleren (met name bij ouderen), versneld botverlies en verhoogd fractuurrisico bij postmenopauzale vrouwen, verslechterde glykemische controle bij diabetes.

• Verminderde absorptie (dosis ≥4 uur scheiden): calciumcarbonaat, ferrosulfaat en andere ijzerzouten, aluminium­bevattende antacida, sevelameer, lanthaancarbonaat, galzuurbinders (cholestyramine, colestipol, colesevelam), sucralfaat, protonpompremmers (verminderen het maagzuur dat nodig is voor het oplossen van de tablet), orlistat, raloxifeen, sojaproducten.
• Verhoogd TBG en totaal T4 (vrij T4 doorgaans onveranderd, maar dosisaanpassing kan nodig zijn): oestrogenen (orale anticonceptiva, orale HST), tamoxifen, raloxifeen, methadon, mitotaan, 5-fluorouracil, capecitabine, heroïne.
• Verlaagd TBG / verdrongen uit binding (kan totaal maar niet vrij T4 verlagen): androgenen, anabole steroïden, glucocorticoïden, nicotinezuur met vertraagde afgifte.
• Versneld metabolisme (induceren CYP/conjugatie, vereisen vaak dosisverhoging): fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, rifampicine, primidon, sertraline.
• Anticoagulantia: levothyroxine versterkt het anticoagulerende effect van warfarine en andere vitamine K-antagonisten — nauwere INR-monitoring is vereist bij start, titratie of staken.
• Insuline en orale antidiabetica: levothyroxine kan de glykemische controle verslechteren; de doses van antidiabetica moeten mogelijk naar boven worden bijgesteld.
• Sympathicomimetica: additieve cardiale stimulatie; risico op aritmie en coronaire insufficiëntie.
• Ketamine: case reports van duidelijke hypertensie en tachycardie tijdens anesthesie.

Inname eenmaal daags op een lege maag, idealiter 30–60 minuten vóór het ontbijt, alleen met water. Houd ten minste 4 uur afstand tot interagerende voedingsmiddelen, supplementen en geneesmiddelen.

Volwassenen met primaire hypothyreoïdie

• Gezonde volwassenen <50 jaar, zonder hartziekte: doorgaans starten met de volledige vervangingsdosis, ongeveer 1,6 mcg/kg ideaal lichaamsgewicht per dag (vaak 100–125 mcg per dag).
• Volwassenen ≥50 jaar of met cardiovasculaire aandoening: starten met 25–50 mcg per dag en om de 4–6 weken in stappen van 12,5–25 mcg verhogen op basis van het TSH.
• TSH-monitoring: 6–8 weken na start of dosisverandering opnieuw controleren, daarna jaarlijks bij stabiele waarden. Streef-TSH doorgaans 0,4–4,0 mIU/L (lager tijdens zwangerschap en geselecteerde oncologische indicaties).

Zwangerschap

De behoefte stijgt doorgaans met 25–50% vanaf het eerste trimester. Bevestig vroeg een zwangerschap; verhoog de dosis met ~2 tabletten per week zodra de zwangerschap is bevestigd en controleer het TSH elke 4 weken tijdens de eerste helft van de zwangerschap. Streef-TSH volgens het trimester-specifieke referentiebereik.

Gedifferentieerd schildklier­carcinoom

De doelstelling voor TSH-onderdrukking hangt af van het recidiefrisico — laag (TSH 0,5–2,0 mIU/L), matig (0,1–0,5) of hoog (<0,1). De doses zijn doorgaans hoger dan de fysiologische vervangingsdoseringen (~2,0–2,2 mcg/kg/dag).

Pediatrisch

Doseringen op basis van gewicht, het hoogst per kg bij neonaten (10–15 mcg/kg/dag) en afnemend met de leeftijd. Congenitale hypothyreoïdie vereist onmiddellijke start om de cognitieve ontwikkeling te behouden.

Nier- en leverfunctiestoornis

Geen specifieke dosisaanpassing vereist bij nier- of leverfunctiestoornis.

Vergeten dosis

Innemen zodra u eraan denkt op dezelfde dag. Als het bijna tijd is voor de volgende dosis, sla deze over en hervat het normale schema. Geen dubbele dosis innemen. Af en toe vergeten doses worden goed verdragen vanwege de lange halfwaardetijd.

Overschakelen tussen merken

Levothyroxine is een geneesmiddel met een smalle therapeutische index. Het wisselen tussen merken of tussen merk- en generieke formuleringen kan de blootstelling veranderen; als een overschakeling onvermijdelijk is, controleer dan 6–8 weken later het TSH.

Ouderen

Beginnen met een lage dosering (12,5–25 mcg/dag) en langzaam titreren om angina, aritmie of hartfalen te voorkomen. De streef-TSH bij oudere volwassenen kan iets hoger zijn dan bij jongere patiënten (bijv. tot 6 mIU/L bij personen boven de 70).

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: voortzetten en de dosis verhogen zoals hierboven; onbehandelde maternale hypothyreoïdie is schadelijk voor de foetale neuro-ontwikkeling.
• Borstvoeding: verenigbaar met borstvoeding; fysiologische hoeveelheden worden in de melk overgedragen.

Bijnier­schorsinsufficiëntie

Sluit bijnier­insufficiëntie altijd uit of behandel deze voordat levothyroxine wordt gestart bij patiënten met hypopituïtarisme of auto-immune polyendocriene syndromen — het uitlokken van een bijniercrisis kan levensbedreigend zijn.

Effect op rijvaardigheid

Geen relevant effect op de rijvaardigheid of het bedienen van machines wanneer de patiënt euthyreoot is; symptomatische hypothyreoïdie of thyrotoxicose door onjuiste dosering kan de concentratie verminderen.

Bewaren beneden 25 °C in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. Vloeibare formuleringen en gereconstitueerde intraveneuze oplossingen volgen merkspecifieke instructies; sommige orale oplossingen en softgel-capsules vereisen aanvullende bescherming tegen vocht.

Doorgaans 2 jaar voor tabletten en softgel-capsules; merkspecifiek. Niet gebruiken na de op de verpakking vermelde vervaldatum.

Recept vereist (Rx).