Канагліфлозин

Канагліфлозин — активний при пероральному застосуванні інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). Цей транспортер, який міститься в проксимальних ниркових канальцях, відповідає за більшу частину реабсорбції відфільтрованої глюкози з просвіту канальців. Показано, що в людей із діабетом у нирках реабсорбується більше глюкози, що може сприяти стійкому підвищенню рівня глюкози в крові.

Механізм дії

• Виведення глюкози із сечею: інгібуючи SGLT2, канагліфлозин зменшує реабсорбцію відфільтрованої глюкози та знижує нирковий поріг для глюкози (RTG). Виведення глюкози із сечею зростає, що знижує рівень глюкози в плазмі за механізмом, який не залежить від інсуліну.
• Осмотичний діурез і маса тіла: надлишок глюкози в сечі діє як осмотичний діуретик, що знижує систолічний артеріальний тиск, а втрата калорій зменшує масу тіла.
• Функція бета-клітин: у клінічних дослідженнях спостерігали покращення функції бета-клітин (HOMA бета-клітин) і кращу відповідь секреції інсуліну на змішаний прийом їжі.
• Кишковий SGLT1: перед прийомами їжі доза 300 мг знижувала підвищення рівня глюкози після їжі сильніше, ніж доза 100 мг. Це може частково пояснюватися локальним інгібуванням кишкового SGLT1, який канагліфлозин інгібує лише слабко, внаслідок тимчасово високих концентрацій у кишечнику до всмоктування. Мальабсорбцію глюкози не виявлено.

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидка, максимальні концентрації досягаються через 1–2 години після прийому (медіана), середня абсолютна біодоступність при пероральному прийомі становить близько 65 %. Максимальна концентрація та AUC зростають пропорційно дозі в діапазоні від 50 до 300 мг. Рівноважний стан досягається через 4–5 днів прийому один раз на добу, при цьому кумуляція в плазмі становить до 36 %. Прийом їжі з високим вмістом жирів не впливає, проте таблетку рекомендується приймати перед першим прийомом їжі протягом дня, оскільки це може зменшити підвищення рівня глюкози після їжі за рахунок уповільнення кишкової абсорбції глюкози.
• Розподіл: середній об’єм розподілу в рівноважному стані після внутрішньовенної інфузії становив 83,5 л, що свідчить про значний розподіл у тканинах. Близько 99 % зв’язується з білками плазми, переважно з альбуміном, незалежно від концентрації та без суттєвих змін при порушенні функції нирок чи печінки.
• Метаболізм: переважно О-глюкуронідація за участю UGT1A9 і UGT2B4 з утворенням двох неактивних О-глюкуронідних метаболітів. Окиснювальний метаболізм за участю CYP3A4 мінімальний (близько 7 %).
• Виведення: уявний кінцевий період напіввиведення становить 10,6 години при дозі 100 мг і 13,1 години при дозі 300 мг. Після прийому радіоактивно міченої дози, за даними DrugBank, близько 41,5 % дози виводиться з калом у вигляді незміненого препарату, 7,0 % — у вигляді гідроксильованого метаболіту та 3,2 % — у вигляді О-глюкуроніду, а близько 33 % — із сечею, переважно у вигляді О-глюкуронідів, причому менше 1 % — у незміненому вигляді. Нирковий кліренс становив 1,30–1,55 мл/хв, а системний кліренс після внутрішньовенної дози — близько 192 мл/хв.
• Особливі групи пацієнтів: цукрознижувальний ефект залежить від функції нирок. Він знижений при помірному порушенні функції нирок і, ймовірно, відсутній при тяжкому порушенні (див. «Застосування та дозування»).

Канагліфлозин показаний дорослим і дітям віком від 10 років із недостатньо контрольованим цукровим діабетом 2 типу як доповнення до дієти та фізичних вправ:

• Як монотерапія: коли застосування метформіну вважається недоцільним через непереносимість або протипоказання.
• На додаток до інших лікарських засобів: для лікування діабету.

У SmPC наведено посилання на розділи 4.4, 4.5 і 5.1 щодо результатів досліджень комбінованої терапії, глікемічного контролю та серцево-судинних і ниркових подій. Канагліфлозин також випускається у вигляді фіксованої комбінації з метформіном (Vokanamet), яка має власний SmPC.

• Гіперчутливість до канагліфлозину або до будь-якої з допоміжних речовин.

SmPC ґрунтується на даних 22 645 дорослих із цукровим діабетом 2 типу в 15 подвійних сліпих контрольованих дослідженнях (13 278 отримували канагліфлозин) і на даних щодо застосування після виходу препарату на ринок. Найчастіше повідомлялося про гіпоглікемію при поєднанні з інсуліном або похідним сульфонілсечовини, вульвовагінальний кандидоз, інфекцію сечовивідних шляхів, а також про поліурію або полакіурію (часте сечовипускання). Реакціями, що призводили до припинення лікування щонайменше в 0,5 % пацієнтів, які отримували препарат, були вульвовагінальний кандидоз (0,7 % жінок) і баланіт або баланопостит (0,5 % чоловіків).

Дуже часті (≥1/10): вульвовагінальний кандидоз; гіпоглікемія при поєднанні з інсуліном або похідним сульфонілсечовини.

Часті (≥1/100 до <1/10): баланіт або баланопостит, інфекція сечовивідних шляхів (після виходу препарату на ринок повідомлялося про пієлонефрит і уросепсис), запор, спрага (включно із сухістю в роті та полідипсією), нудота, поліурія або полакіурія, дисліпідемія, підвищення гематокриту.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): зневоднення, постуральне запаморочення, синкопе, артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, фотосенсибілізація, висип, кропив’янка, перелом кістки, ниркова недостатність (переважно на тлі зменшення об’єму циркулюючої крові), підвищення рівня креатиніну, сечовини, калію та фосфату в крові, а також ампутації нижніх кінцівок (переважно пальця стопи та середньої частини стопи), особливо в пацієнтів із високим ризиком серцевих захворювань.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анафілактична реакція, діабетичний кетоацидоз, ангіоневротичний набряк.

Частота невідома: некротизуючий фасциїт промежини (гангрена Фурньє).

Генітальні мікотичні інфекції були частими: вульвовагінальний кандидоз розвинувся в 10,4 % і 11,4 % жінок, які отримували 100 мг і 300 мг, порівняно з 3,2 % у групі плацебо, переважно в перші чотири місяці. Частота гіпоглікемії становила близько 4 % в усіх групах, включно з плацебо, коли канагліфлозин застосовували окремо або на додаток до метформіну; при додаванні до інсуліну вона розвинулася в 49,3 % (100 мг), 48,2 % (300 мг) і 36,8 % (плацебо) дорослих. У 171 дитини віком від 10 років (84 отримували канагліфлозин) реакції були порівнянними з такими в дорослих; головний біль, назофарингіт, інфекція сечовивідних шляхів і блювання траплялися частіше, ніж при застосуванні плацебо, і жодна з подій не була тяжкою чи серйозною.

• Діуретики: канагліфлозин може посилювати їхню дію та підвищувати ризик зневоднення й артеріальної гіпотензії; його не рекомендується застосовувати з петльовими діуретиками.
• Інсулін і стимулятори секреції інсуліну (такі як похідні сульфонілсечовини): вони можуть спричиняти гіпоглікемію, тому може знадобитися нижча доза інсуліну або стимулятора секреції інсуліну.
• Індуктори ферментів (звіробій, рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, карбамазепін, ритонавір, ефавіренз): вони можуть знижувати експозицію канагліфлозину; рифампіцин знижував AUC на 51 % і максимальну концентрацію на 28 %, що може знижувати ефективність. Слід контролювати глікемію. Якщо необхідно призначити індуктор, дозу можна підвищити до 300 мг один раз на добу в пацієнтів, які переносять 100 мг, мають рШКФ або кліренс креатиніну щонайменше 60 і потребують кращого контролю; при рШКФ від 45 до менше ніж 60 слід розглянути іншу цукрознижувальну терапію.
• Секвестранти жовчних кислот (колестирамін): можуть знижувати експозицію канагліфлозину. Приймайте канагліфлозин щонайменше за 1 годину до або через 4–6 годин після них.
• Дигоксин та інші серцеві глікозиди: канагліфлозин у дозі 300 мг підвищував AUC дигоксину на 20 % і максимальну концентрацію на 36 %, імовірно, через інгібування P-глікопротеїну. Необхідний відповідний моніторинг.
• Літій: інгібітори SGLT2 можуть знижувати концентрацію літію в сироватці крові, тому слід ретельніше контролювати рівень літію, особливо на початку лікування та при зміні доз.
• Дабігатран: його концентрації можуть підвищуватися; слід стежити за ознаками кровотечі або анемії.
• Статини та субстрати BCRP: експозиція симвастатину зростала на 12 % (клінічно не значуща), проте не можна виключити підвищення експозиції для субстратів BCRP, таких як розувастатин і деякі протипухлинні препарати.
• Відсутність значущої взаємодії: метформін, гідрохлоротіазид, пероральні контрацептиви, циклоспорин і пробенецид не змінювали експозицію канагліфлозину; канагліфлозин не чинив клінічно значущого впливу на метформін, пероральні контрацептиви, глібенкламід, парацетамол, гідрохлоротіазид або варфарин. Дослідження взаємодій проводилися лише в дорослих.
• Лабораторні дослідження: канагліфлозин робить визначення 1,5-ангідроглюцитолу ненадійним для оцінки глікемічного контролю.
• Алкоголь: надлишок алкоголю може сприяти розвитку кетоацидозу (DrugBank), а зловживання алкоголем у SmPC входить до факторів, що підвищують ризик.

Канагліфлозин приймають перорально один раз на добу, переважно перед першим прийомом їжі протягом дня; таблетки ковтають цілими. Якщо в пацієнта є зменшення об’єму циркулюючої крові, його слід скоригувати до початку лікування.

Рекомендована доза

• Початкова доза: 100 мг один раз на добу.
• Збільшення до 300 мг один раз на добу: у пацієнтів, які переносять 100 мг, мають рШКФ щонайменше 60 мл/хв/1,73 м² або кліренс креатиніну щонайменше 60 мл/хв і потребують суворішого глікемічного контролю. Слід бути обережним при збільшенні дози в пацієнтів віком 75 років і старше, у пацієнтів із відомим серцево-судинним захворюванням або в інших пацієнтів, для яких початковий діурез становить ризик.
• Додавання до інсуліну або стимулятора секреції інсуліну (такого як похідне сульфонілсечовини): для зменшення ризику гіпоглікемії можна розглянути нижчу дозу інсуліну або стимулятора секреції інсуліну.
• Діабетична хвороба нирок як доповнення до стандартної терапії (наприклад, інгібіторів АПФ або блокаторів рецепторів ангіотензину): 100 мг один раз на добу.

Доза залежно від функції нирок

• рШКФ або кліренс креатиніну 60 і вище: починати зі 100 мг; збільшити до 300 мг, якщо препарат переноситься і потрібен кращий глікемічний контроль.
• Від 30 до менше ніж 60: застосовувати 100 мг.
• Менше ніж 30: пацієнти, які вже приймають канагліфлозин, продовжують приймати 100 мг (до початку діалізу або трансплантації нирки); починати лікування не слід. Див. виноски до таблиці 1 у SmPC.
• Глікемічна ефективність знижена при помірному і, ймовірно, відсутня при тяжкому порушенні функції нирок, тому за потреби кращого контролю слід розглянути інші цукрознижувальні препарати.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: слід враховувати функцію нирок і ризик зменшення об’єму циркулюючої крові.
• Порушення функції печінки: корекція дози не потрібна при легкому або помірному порушенні. При тяжкому порушенні не вивчався, тому не рекомендується.
• Діти та підлітки: з 10 років корекція дози не потрібна; у дітей із масою тіла менше 50 кг слід бути обережним при збільшенні до 300 мг, оскільки дані щодо безпеки обмежені. Безпеку та ефективність у віці до 10 років не встановлено.

Пропущена доза

Пропущену дозу слід прийняти, щойно пацієнт про неї згадає. Подвійну дозу в той самий день приймати не можна.

Діабетичний кетоацидоз

При застосуванні інгібіторів SGLT2 повідомлялося про рідкісні випадки діабетичного кетоацидозу (ДКА), включно з небезпечними для життя та летальними. Деякі з них перебігали атипово, при лише помірно підвищеному рівні глюкози в крові (нижче 14 ммоль/л, 250 мг/дл), тому ДКА слід запідозрити при неспецифічних симптомах, таких як нудота, блювання, анорексія, біль у животі, надмірна спрага, утруднене дихання, сплутаність свідомості, незвичайна втома або сонливість, незалежно від рівня глюкози. У разі підозри на ДКА канагліфлозин негайно скасовують.

• Лікування переривають у пацієнтів, госпіталізованих з приводу гострого тяжкого захворювання, і призупиняють на відповідну кількість днів перед великим хірургічним втручанням або іншими процедурами з тривалим голодуванням. Для моніторингу краще визначати кетони в крові, ніж у сечі.
• До пацієнтів із вищим ризиком належать ті, у кого низький резерв бета-клітин (низький рівень С-пептиду, латентний автоімунний діабет дорослих, панкреатит в анамнезі), обмежене споживання їжі або виражене зневоднення, знижені дози інсуліну або підвищена потреба в інсуліні внаслідок гострого захворювання, операції чи зловживання алкоголем. Ризик також, імовірно, вищий при помірному або тяжкому порушенні функції нирок, що потребує застосування інсуліну.
• Відновлення лікування після ДКА на тлі інгібітора SGLT2 не рекомендується, якщо не знайдено й не усунено іншу очевидну причину. Канагліфлозин не можна застосовувати при цукровому діабеті 1 типу.

Функція нирок і зменшення об’єму циркулюючої крові

• Функцію нирок перевіряють перед початком лікування, щонайменше раз на рік і перед початком прийому препаратів, які можуть її знижувати. Спостерігається початкове зниження рШКФ, після чого воно стабілізується.
• У дорослих із рШКФ нижче 60 мл/хв/1,73 м² або кліренсом креатиніну нижче 60 мл/хв реакції, пов’язані зі зменшенням об’єму циркулюючої крові, підвищення рівня калію та більше підвищення креатиніну й сечовини траплялися частіше, особливо при дозі 300 мг, тому дозу обмежують 100 мг.
• Осмотичний діурез може знижувати об’єм крові та артеріальний тиск, найчастіше в перші три місяці. Обережність необхідна при відомому серцево-судинному захворюванні, рШКФ нижче 60, антигіпертензивному лікуванні з гіпотензією в анамнезі, застосуванні діуретиків і віці 65 років і старше. Канагліфлозин не рекомендується застосовувати з петльовими діуретиками або при зменшенні об’єму циркулюючої крові, наприклад під час шлунково-кишкового захворювання; під час такого захворювання контролюють волемічний статус, функцію нирок і електроліти, і може бути розглянуто тимчасове переривання лікування.

Ампутації нижніх кінцівок

У тривалих дослідженнях у дорослих із встановленим серцево-судинним захворюванням або щонайменше двома факторами ризику ампутації нижніх кінцівок (переважно пальця стопи та середньої частини стопи) траплялися частіше при застосуванні канагліфлозину, ніж плацебо (0,63 проти 0,34 події на 100 пацієнто-років). У дослідженні за участю дорослих із діабетичною хворобою нирок різниці при дозі 100 мг не виявлено. Перед початком лікування оцінюють фактори, які можуть підвищувати ризик; пацієнтів із вищим ризиком спостерігають, а всім надають рекомендації щодо регулярного догляду за стопами та адекватної гідратації. Припинення прийому канагліфлозину може бути розглянуто, якщо з’являється виразка шкіри, інфекція, остеомієліт або гангрена ноги чи стопи.

Гангрена Фурньє

Некротизуючий фасциїт промежини — рідкісна, але серйозна, потенційно небезпечна для життя подія, що потребує невідкладного хірургічного втручання та антибіотиків. Пацієнтам слід звернутися по медичну допомогу при болю, болючості, почервонінні або набряку в ділянці статевих органів чи промежини в поєднанні з гарячкою або нездужанням. У разі підозри канагліфлозин скасовують і негайно розпочинають лікування.

Генітальні інфекції та інфекції сечовивідних шляхів

Вульвовагінальний кандидоз і баланіт або баланопостит (переважно в необрізаних чоловіків, іноді з розвитком фімозу або необхідністю обрізання) більш імовірні в людей із генітальною грибковою інфекцією в анамнезі; більшість випадків лікували місцевими протигрибковими засобами, при цьому прийом канагліфлозину тривав. Після виходу препарату на ринок повідомлялося про ускладнені інфекції сечовивідних шляхів, включно з пієлонефритом та уросепсисом; слід розглянути тимчасове переривання лікування.

Інші запобіжні заходи

• Гематокрит: він підвищується на тлі лікування, тому пацієнти з уже підвищеним гематокритом потребують ретельного спостереження.
• Літні пацієнти: у пацієнтів віком 75 років і старше частіше виникали реакції, пов’язані зі зменшенням об’єму циркулюючої крові, та більше зниження рШКФ.
• Серцева недостатність: досвід застосування при III функціональному класі за NYHA обмежений, а при IV класі відсутній.
• Аналізи сечі: у пацієнтів, які приймають канагліфлозин, аналіз сечі на глюкозу дає позитивний результат.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Канагліфлозин не слід застосовувати під час вагітності, а лікування припиняють, коли вагітність виявлено.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає канагліфлозин у грудне молоко людини; дані на тваринах свідчать про виділення в молоко, і ризик для новонароджених і немовлят виключити не можна. Його не слід застосовувати під час грудного вигодовування.
• Фертильність: вплив на фертильність у людей не вивчався; дослідження на тваринах не виявили впливу.

Лактоза і натрій

Таблетки містять лактозу (39,26 мг у таблетці 100 мг, 117,78 мг у таблетці 300 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати їх не слід. Кожна таблетка містить менше 1 ммоль натрію (23 мг).

Вплив на здатність керувати транспортом

Канагліфлозин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії при додаванні препарату до інсуліну або стимулятора секреції інсуліну, а також про реакції, пов’язані зі зменшенням об’єму циркулюючої крові, такі як постуральне запаморочення.

Таблетки Invokana не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в перфорованих блістерах з одноразовими дозами з ПВХ/алюмінію в упаковках по 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 і 100 x 1 таблеток; не всі розміри упаковок можуть бути в обігу. Зберігати в місці, недоступному для дітей.

3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Таблетки канагліфлозину пацієнт приймає вдома, тому вони постачаються пацієнту або клініці, яка його лікує, за рецептом. Холодовий ланцюг не потрібен.