Дексаметазон

Дексаметазон — мощный синтетический кортикостероид. Он связывается с глюкокортикоидным рецептором и в течение часов или суток изменяет экспрессию многих генов. Это уменьшает воспаление, а в более высоких дозах подавляет иммунные реакции. Длительность эффекта зависит от пути введения.

Механизм действия

• Эффекты, опосредованные рецептором: комплекс дексаметазона с рецептором регулирует транскрипцию генов. Некоторые эффекты проявляются быстро (меньше расширения сосудов и повышенной проницаемости капилляров, меньше лейкоцитов поступает в воспалённую ткань), а эффекты, опосредованные генами, развиваются в течение часов или суток.
• Противовоспалительные сигнальные пути: дексаметазон ингибирует фосфолипазу A2, поэтому образуется меньше производных арахидоновой кислоты, а также ингибирует NF-kappa B и другие воспалительные транскрипционные факторы. Он усиливает противовоспалительные гены, такие как интерлейкин-10, и ингибирует апоптоз и демаргинацию нейтрофилов.
• Зависимость от дозы: более низкие дозы в основном противовоспалительные, более высокие — иммуносупрессивные. Длительные курсы высоких доз также активируют минералокортикоидный рецептор, что повышает уровень натрия и снижает уровень калия.
• В глазу (Ozurdex): дексаметазон подавляет воспаление, ингибируя отёк, отложение фибрина, повышенную проницаемость капилляров и миграцию фагоцитов. Он ингибирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — цитокина, уровень которого повышен при макулярном отёке и который сильно повышает сосудистую проницаемость, а также предотвращает высвобождение простагландинов, некоторые из которых опосредуют кистозный макулярный отёк.
• Гормональное действие: системные кортикостероиды могут подавлять гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и повышать восприимчивость к инфекциям.

Фармакокинетика

• Всасывание (таблетки и инъекции): пероральная биодоступность составляет около 70–78 % у здоровых добровольцев, пиковые концентрации достигаются примерно через 2 часа после приёма дозы. Внутримышечное всасывание происходит медленнее, чем внутривенное.
• Распределение: около 77 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином; значимого связывания с кортикостероид-связывающим белком нет. Объём распределения составил около 51 л после перорального приёма 1,5 мг и около 96 л после внутримышечного введения 3 мг.
• Метаболизм: дексаметазон гидроксилируется CYP3A4 до 6α- и 6β-гидроксидексаметазона и обратимо превращается в 11-дегидродексаметазон под действием 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (а обратно — под действием типа 1).
• Выведение: в отличие от большинства кортикостероидов, менее 10 % выводится с мочой. Клиренс составил около 15,6 л/ч после перорального приёма 1,5 мг и около 9,9 л/ч после внутримышечного введения 3 мг. Период полувыведения из плазмы составляет несколько часов: около 4 часов для таблетки 20 мг, 6,6 часа после 1,5 мг перорально и 4,2 часа после 3 мг внутримышечно.
• Глазной имплантат (Ozurdex): системное воздействие минимально. После введения имплантата 700 мкг большинство значений в плазме были ниже нижнего предела количественного определения (0,05 нг/мл): 86 % в исследованиях при окклюзии вен сетчатки и 90 % в исследованиях при диабетическом макулярном отёке. Наибольшее зарегистрированное значение составило 0,102 нг/мл, а концентрации в плазме не зависели от возраста, массы тела и пола. В 6-месячном исследовании на обезьянах концентрация в стекловидном теле достигла максимума 100 нг/мл на 42-й день и составила 5,57 нг/мл на 91-й день; дексаметазон всё ещё определялся через 6 месяцев, при этом наибольшие уровни были в сетчатке, затем в радужке, цилиарном теле, стекловидном теле и водянистой влаге, а наименьшие — в плазме. В тканях глаза человека in vitro метаболиты не образовывались. Полимерный матрикс имплантата разрушается путём гидролиза до молочной и гликолевой кислот, затем до диоксида углерода и воды.

Дексаметазон применяется в четырёх группах препаратов с разными показаниями. Ozurdex и Neofordex имеют централизованное разрешение в ЕС. Таблетки и инъекции имеют национальное разрешение и описаны здесь по испанским SmPC (AEMPS), поэтому их точные показания могут различаться в разных государствах-членах.

Ozurdex (интравитреальный имплантат 700 мкг)

Ozurdex показан взрослым для лечения:

• Диабетический макулярный отёк (ДМО): нарушение зрения вследствие ДМО у пациентов с псевдофакией (имеющих искусственный хрусталик) или у тех, кого считают недостаточно отвечающими на терапию без кортикостероидов либо не подходящими для неё.
• Окклюзия вен сетчатки: макулярный отёк после окклюзии ветви центральной вены сетчатки (BRVO) или окклюзии центральной вены сетчатки (CRVO).
• Увеит: воспаление заднего отрезка глаза, проявляющееся неинфекционным увеитом.

Neofordex (таблетки 40 мг)

• Множественная миелома: лечение симптоматической множественной миеломы у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Таблетки (1 мг, 4 мг и 8 мг; например, Fortecortin)

Состояния, требующие противовоспалительного и иммуносупрессивного лечения, в том числе:

• отёк мозга, вторичный по отношению к опухолям мозга, нейрохирургическим операциям или абсцессам мозга;
• тяжёлая острая бронхиальная астма;
• начальное лечение тяжёлых острых заболеваний кожи;
• начальное лечение аутоиммунных заболеваний;
• активный ревматоидный артрит;
• профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатическими препаратами, в составе противорвотных схем;
• только для таблеток 1 мг и 4 мг: COVID-19 у взрослых и подростков (в возрасте не менее 12 лет и с массой тела не менее 40 кг), которым требуется дополнительная кислородная терапия.

Раствор для инъекций (например, Fortecortin 4 мг/мл и 40 мг/5 мл)

Внутривенно или внутримышечно, 4 мг/мл:

• отёк мозга, вторичный по отношению к опухолям мозга, черепно-мозговой травме, нейрохирургическим операциям, абсцессу мозга или бактериальному менингиту;
• травматический шок;
• тяжёлая острая бронхиальная астма или астматический статус;
• начальное парентеральное лечение обширных тяжёлых острых заболеваний кожи, таких как эритродермия, пузырчатка обыкновенная или острая экзема;
• начальное парентеральное лечение активных фаз коллагенозов, таких как системная красная волчанка, особенно висцеральных форм;
• тяжёлые инфекционные заболевания (например, брюшной тиф, бруцеллёз, туберкулёз), только как дополнение к соответствующему противоинфекционному лечению;
• профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатическими препаратами и возникающих после операций, в составе противорвотных схем;
• краткосрочное дополнительное лечение при острых эпизодах или обострениях ревматических заболеваний.

Внутривенно или внутримышечно, 40 мг/5 мл:

• отёк мозга, вторичный по отношению к опухолям мозга и черепно-мозговой травме;
• травматический шок;
• анафилактический шок, как лечение после первой инъекции адреналина.

Другие пути введения, 4 мг/мл:

• Внутривенно: COVID-19 у взрослых и подростков (в возрасте не менее 12 лет и с массой тела не менее 40 кг), которым требуется дополнительная кислородная терапия.
• Внутрисуставно: стойкое воспаление в одном или нескольких суставах после системного лечения хронического воспаления суставов, активированный остеоартроз и острые формы периартропатии плечевого сустава.
• Инфильтрация (только при обоснованности): неинфекционный теносиновит и бурсит, периартропатия и тендинопатия.

• Ozurdex: гиперчувствительность к дексаметазону или любому вспомогательному веществу; активная или предполагаемая инфекция глаза или окружающих тканей, включая большинство вирусных заболеваний роговицы и конъюнктивы (активный эпителиальный кератит, вызванный вирусом простого герпеса, осповакцина, ветряная оспа), микобактериальные инфекции и грибковые заболевания; прогрессирующая глаукома, которую невозможно адекватно контролировать только лекарственными препаратами; афакичные глаза (без хрусталика) с разрывом задней капсулы хрусталика; глаза с интраокулярной линзой передней камеры, с линзой, фиксированной к радужке или транссклерально, и с разрывом задней капсулы хрусталика.
• Таблетки (Fortecortin): гиперчувствительность к дексаметазону или любому вспомогательному веществу.
• Раствор для инъекций (Fortecortin): гиперчувствительность к дексаметазону или любому вспомогательному веществу. Внутривенная инъекция противопоказана при системных инфекциях, если не проводится специфическое противоинфекционное лечение. Внутрисуставная инъекция противопоказана при инфекции в суставе или очень близко от него, бактериальном артрите, нестабильном суставе, склонности к кровотечениям (спонтанной или вызванной антикоагулянтами), периартикулярной кальцификации, аваскулярном остеонекрозе, разрыве сухожилия и суставе Шарко. Инфильтрация без дополнительного лечения причины противопоказана при наличии инфекции в месте инъекции.
• Neofordex: противопоказания для этого препарата см. в SmPC.

Побочные эффекты зависят от формы. Имплантат Ozurdex действует локально; кроме головной боли и мигрени, системных нежелательных реакций на него выявлено не было. Таблетки, инъекции и Neofordex действуют на весь организм, и их эффекты зависят от дозы и длительности лечения.

Ozurdex (интравитреальный имплантат)

Чаще всего сообщают о событиях, ожидаемых при офтальмологическом лечении стероидами и при интравитреальных инъекциях: повышение внутриглазного давления, образование катаракты, кровоизлияние в конъюнктиву или стекловидное тело. К менее частым, но более серьёзным реакциям относятся эндофтальмит, некротизирующий ретинит, отслойка сетчатки и разрыв сетчатки.

Очень частые (≥1/10): повышение внутриглазного давления, катаракта, кровоизлияние в конъюнктиву.

Частые (≥1/100 до <1/10): головная боль, глазная гипертензия, субкапсулярная катаракта, кровоизлияние в стекловидное тело, снижение остроты зрения, нарушение зрения, отслойка стекловидного тела, плавающие помутнения в стекловидном теле, помутнения стекловидного тела, блефарит, боль в глазу, фотопсия, отёк конъюнктивы, гиперемия конъюнктивы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): мигрень, некротизирующий ретинит, эндофтальмит, глаукома, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, гипотония глаза, воспаление передней камеры, клетки и опалесценция во влаге передней камеры, необычное ощущение в глазу, зуд век, гиперемия склеры, смещение устройства (миграция имплантата с отёком роговицы или декомпенсацией роговицы либо без них), осложнение при введении устройства с повреждением тканей глаза (неправильное расположение имплантата).

Многие реакции со стороны глаза связаны с процедурой инъекции, и их частота растёт с числом курсов лечения. В 24-месячном наблюдательном исследовании при макулярном отёке после окклюзии вен сетчатки и при неинфекционном заднем увеите пациенты, получившие более 2 инъекций, чаще сообщали об образовании катаракты (24,7 % против 17,7 %), прогрессировании катаракты (32,0 % против 13,1 %), кровоизлиянии в стекловидное тело (6,0 % против 2,0 %) и повышении внутриглазного давления (24,0 % против 16,6 %), чем получившие 2 инъекции или меньше.

Таблетки, инъекции и Neofordex (системное применение)

В SmPC таблеток Fortecortin указано, что в зависимости от дозы и длительности лечения могут возникать перечисленные ниже реакции. Они приведены по классам органов и систем без групп частоты, за исключением икоты, для которой указана частота неизвестна.

• Кровь и лимфатическая система: умеренный лейкоцитоз, лимфопения, эозинопения и полицитемия.
• Эндокринная система: подавление функции надпочечников и синдром Кушинга (лунообразное лицо, отложение жира в области туловища).
• Орган зрения: глаукома, катаракта (в частности с задними субкапсулярными помутнениями), ухудшение симптомов язвы роговицы, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции глаз, ухудшение бактериальных инфекций роговицы, опущение века (птоз), расширение зрачка (мидриаз), отёк конъюнктивы (хемоз), ятрогенная перфорация склеры, хориоретинопатия и нечёткость зрения.
• Желудок и кишечник: пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, панкреатит и дискомфорт в желудке.
• Общие: замедленное заживление ран.
• Иммунная система: реакции гиперчувствительности (например, сыпь) и тяжёлые анафилактические реакции, такие как аритмия, бронхоспазм, снижение или повышение артериального давления, недостаточность кровообращения и остановка сердца.
• Инфекции: маскирование инфекций; появление, ухудшение или реактивация бактериальных, вирусных, грибковых, паразитарных и оппортунистических инфекций; активация стронгилоидоза.
• Обмен веществ и питание: задержка натрия с отёками, повышенное выведение калия (способное вызывать аритмии), увеличение массы тела, снижение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и повышение аппетита.
• Мышцы, кости и соединительная ткань: атрофия и слабость мышц, миопатия, нарушения со стороны сухожилий, тендинит и разрыв сухожилия, остеопороз (зависит от дозы; может развиться даже после коротких курсов), асептический остеонекроз, задержка роста у детей и эпидуральный липоматоз. Слишком быстрое снижение дозы после длительного лечения может вызывать боль в мышцах и суставах.
• Нервная система: псевдоопухоль мозга (особенно у детей), а также первое появление или ухудшение эпилепсии (судороги).
• Психические нарушения: депрессия, галлюцинации, эмоциональная неустойчивость, раздражительность, повышенная активность, психоз, мания, эйфория, тревога, нарушения сна и суицидальные мысли.
• Репродуктивная система и молочная железа: нарушение секреции половых гормонов (отсутствие менструаций, избыточный рост волос и импотенция).
• Кожа: стероидные угри, красные растяжки, атрофия кожи, петехии, кровоподтёки (экхимозы), телеангиэктазии, избыточный рост волос (гипертрихоз), периоральный розацеаподобный дерматит и изменения пигментации кожи.
• Сосуды: артериальная гипертензия, повышенный риск атеросклероза и тромбоза, васкулит (в том числе как симптом отмены после длительного лечения) и ломкость капилляров.
• Дыхательная система (частота неизвестна): икота.

Neofordex принимают утром, чтобы свести бессонницу к минимуму. Собственные перечни реакций см. в SmPC Neofordex и в SmPC раствора для инъекций.

• Ozurdex: исследования взаимодействий не проводились. Системное всасывание минимально, взаимодействия не ожидаются.
• Системный дексаметазон (таблетки, инъекции, Neofordex): приведённые ниже пункты взяты из SmPC таблеток Fortecortin; сверяйтесь с SmPC используемого препарата.
• НПВП (например, индометацин и салицилаты): повышенный риск язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте.
• Пероральные противодиабетические препараты и инсулин: глюкозоснижающий эффект может ослабевать.
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты, примидон): могут ослаблять действие кортикостероидов.
• Ингибиторы CYP3A (кетоконазол, итраконазол и препараты, содержащие кобицистат): ожидается повышение риска системных побочных эффектов. Комбинации следует избегать, если польза не превышает этот риск; в таком случае за пациентами наблюдают для выявления системных реакций на кортикостероиды.
• Эфедрин: может ускорять метаболизм глюкокортикоидов и тем самым снижать их эффективность.
• Кумариновые антикоагулянты: антикоагулянтный эффект может ослабевать или усиливаться, поэтому может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.
• Эстрогены (например, в контрацептивах): могут удлинять период полувыведения глюкокортикоидов и тем самым усиливать их клинический эффект.
• Атропин и другие антихолинергические препараты: внутриглазное давление может повышаться во время лечения.
• Сердечные гликозиды: их действие может усиливаться при дефиците калия.
• Салуретики (диуретики) и слабительные: при применении с дексаметазоном могут ещё больше увеличивать выведение калия.
• Празиквантел: глюкокортикоиды могут снижать его концентрацию в крови.
• Ингибиторы АПФ: повышенный риск изменений показателей анализа крови.
• Хлорохин, гидроксихлорохин и мефлохин: повышенный риск миопатии и кардиомиопатии.
• Иммунодепрессанты: повышенная восприимчивость к инфекциям и возможное ухудшение или первое появление латентных инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных и оппортунистических). При сочетании с циклоспорином концентрация циклоспорина в крови может повышаться, что сопряжено с высоким риском судорог головного мозга.
• Недеполяризующие миорелаксанты (рокуроний, векуроний): мышечное расслабление может быть продлено.
• Протирелин: глюкокортикоиды могут уменьшать повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ).
• Фторхинолоны: повышенный риск нарушений со стороны сухожилий.
• Соматропин (гормон роста): его действие может ослабевать при длительном лечении кортикостероидами.
• Антациды (гидроксид магния, гидроксид алюминия): могут снижать всасывание глюкокортикоидов и тем самым эффективность дексаметазона, поэтому дозы следует принимать с интервалом 2 часа.
• Вакцины: особое внимание требуется за 8 недель до и в течение 2 недель после вакцинации живыми вакцинами, а ответ на инактивированные вакцины при высоких дозах может быть слабее (см. «Особые указания»).
• Лабораторные тесты: результаты иммуноопосредованных тестов, например аллергических проб, могут быть подавлены.
• Алкоголь и пища: избегать алкоголя. Таблетки принимают во время еды или после неё, что уменьшает раздражение желудка.

Дозирование различается для каждой формы. Системное лечение начинает и контролирует врач. Лечение Neofordex должны начинать и контролировать врачи, имеющие опыт ведения множественной миеломы. Ozurdex должен вводить квалифицированный офтальмолог, имеющий опыт интравитреальных инъекций.

Интравитреальный имплантат Ozurdex

• Доза: один имплантат 700 мкг в стекловидное тело поражённого глаза. Одновременное лечение обоих глаз не рекомендуется.
• Диабетический макулярный отёк: пациентов, у которых был первоначальный ответ и которые могут получить пользу от повторного лечения без значительного риска, можно лечить повторно примерно через 6 месяцев, если зрение ухудшается и/или толщина сетчатки увеличивается из-за рецидивирующего или усиливающегося отёка. Опыта эффективности и безопасности при применении более 7 имплантатов нет.
• Окклюзия вен сетчатки и увеит: повторные дозы можно рассматривать, если за ответом следует потеря остроты зрения и врач считает, что повторное лечение может принести пациенту пользу без значительного риска. Пациентов, у которых улучшенное зрение сохраняется, повторно лечить не следует, как и пациентов, у которых зрение ухудшается несмотря на Ozurdex. Информации об интервалах короче 6 месяцев очень мало.
• После инъекции: за пациентами наблюдают, чтобы можно было рано начать лечение инфекции или повышенного внутриглазного давления.
• Пожилые: коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек и печени: не изучалось, но особых мер не требуется.
• Дети: применение при диабетическом макулярном отёке или окклюзии вен сетчатки неактуально. Безопасность и эффективность при увеите не установлены.
• Процедура: Ozurdex — имплантат однократного применения в аппликаторе, только для интравитреального введения; каждый аппликатор предназначен для одного глаза. Инъекцию проводят в контролируемых асептических условиях (стерильные перчатки, салфетка и векорасширитель). Пациент ежедневно закапывает антимикробные капли широкого спектра в течение 3 дней до и после каждой инъекции. Кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза дезинфицируют (например, 5 % повидон-йодом) и проводят адекватную местную анестезию. После вскрытия фольгированного пакета аппликатор используют немедленно. Положение имплантата подтверждают сразу после введения непрямой офтальмоскопией, а антимикробные капли продолжают применять после инъекции.

Таблетки Neofordex 40 мг (множественная миелома)

• Доза: доза и частота зависят от протокола лечения и препаратов, с которыми он сочетается. Neofordex следует указаниям по дексаметазону в SmPC сопутствующего лечения; если их нет, используют местные или международные протоколы, а врач выбирает дозу в соответствии с состоянием пациента и статусом заболевания. Обычная доза дексаметазона — 40 мг один раз в каждый день применения.
• Завершение лечения: дозу снижают ступенчато до полной отмены.
• Пропущенная доза: принять таблетку сразу, если опоздание составляет менее 12 часов. Если опоздание более 12 часов, принять следующую таблетку в обычное время. Никогда не принимать двойную дозу.
• Пожилые или ослабленные пациенты: если дозу необходимо снизить, можно назначить другой препарат с более низкой дозой дексаметазона.
• Нарушение функции печени: соответствующий контроль и осторожный подбор дозы, так как данных нет. Нарушение функции почек: соответствующий контроль.
• Дети: применение при множественной миеломе неактуально.
• Приём таблетки: внутрь, предпочтительно утром, чтобы свести бессонницу к минимуму. Хранить таблетки в блистере до использования; отдельные таблетки в неповреждённой упаковке можно отделять по перфорации, например для средств, облегчающих соблюдение режима приёма.

Таблетки дексаметазона (1 мг, 4 мг и 8 мг; например, Fortecortin)

• Общее правило: доза зависит от вида и тяжести заболевания и от ответа пациента. Начальные дозы обычно высокие, и при тяжёлом остром заболевании выше, чем при хроническом. Доза должна быть достаточно высокой, а лечение достаточно длительным, чтобы оно действовало, при этом наименьшую дозу сохраняют как можно более короткое время. Дозу снижают ступенчато, и если после начального курса требуется поддерживающее лечение, можно рассмотреть преднизон или преднизолон, поскольку они меньше подавляют кору надпочечников. При гипотиреозе или циррозе печени могут быть достаточны более низкие дозы.
• Отёк мозга: 16–24 мг (до 48 мг) в сутки, разделённые на 3–4 (до 6) приёмов, в течение 4–8 дней. Во время лучевой терапии и при консервативном лечении неоперабельных опухолей мозга могут потребоваться низкие поддерживающие дозы.
• Тяжёлая острая бронхиальная астма: взрослым 8–20 мг, с повторными дозами по 8 мг каждые 4 часа.
• Тяжёлое острое заболевание кожи: 8–40 мг в сутки, в некоторых случаях до 100 мг в зависимости от вида и распространённости заболевания, затем снижающиеся дозы.
• Аутоиммунное заболевание в активной фазе: например, системная красная волчанка, 6–16 мг в сутки.
• Активный ревматоидный артрит: быстро разрушающие формы 12–16 мг в сутки; внесуставные проявления 6–12 мг в сутки.
• Тошнота и рвота при цитостатическом лечении (в составе противорвотных схем): 10–20 мг перед химиотерапией, затем по 4–8 мг два–три раза в сутки в течение 1–3 дней (умеренно эметогенная химиотерапия) или при необходимости до 6 дней в общей сложности (высокоэметогенная химиотерапия).
• COVID-19 (только таблетки 1 мг и 4 мг): взрослым 6 мг внутрь один раз в сутки до 10 дней. Подросткам от 12 лет: 6 мг один раз в сутки до 10 дней.
• Дети: тяжёлая острая бронхиальная астма 0,15–0,3 мг/кг, затем 0,3 мг/кг каждые 4–6 часов.
• Пожилые, нарушение функции почек или печени: коррекция дозы не требуется.
• Приём таблеток: во время еды или после неё, запивая достаточным количеством жидкости. Всю суточную дозу по возможности принимают один раз утром, но пациентам, которым нужны высокие дозы, для полного эффекта часто требуется несколько приёмов в сутки.

Раствор дексаметазона для инъекций (например, Fortecortin 4 мг/мл и 40 мг/5 мл)

• Общее правило: лечение обычно начинают с высоких доз в виде внутривенной или внутримышечной инъекции в неотложной ситуации. Начальную дозу продолжают несколько дней, затем постепенно снижают или заменяют необходимой поддерживающей дозой, которую позже можно давать внутрь. Потребности различаются, поэтому дозу подбирают индивидуально с учётом заболевания и ответа пациента. Приведённые ниже дозы выражены в пересчёте на дексаметазона фосфат.
• Отёк мозга: сначала 8 мг внутривенно, затем по 4 мг каждые 6 часов внутримышечно, пока не исчезнут симптомы отёка. Ответ обычно наступает в течение 12–24 часов; дозу можно снизить через 2–4 дня и постепенно отменить в течение 5–7 дней.
• Абсцесс мозга: 4–8 мг в сутки, за 4–6 введений в сутки, при длительном лечении с постепенным снижением.
• Бактериальный менингит: 0,15 мг/кг перед первой дозой антибиотика, далее четыре раза в сутки в течение первых дней лечения.
• Травматический шок: начать с 40–100 мг внутривенно. Повторить через 12 часов или вводить по 16–40 мг каждые 6 часов в течение 2–3 дней.
• Анафилактический шок: после внутривенного введения адреналина — 100 мг внутривенно; инъекции может потребоваться повторять. Затем следуют плазмозамещающие растворы и вспомогательная вентиляция лёгких.
• Тяжёлая острая бронхиальная астма и астматический статус: 8–20 мг внутривенно как можно скорее; при необходимости повторять по 8 мг каждые 4 часа. Можно добавить аминофиллин и секретолитические препараты.
• Тяжёлые острые заболевания кожи и коллагенозы: 0,5–9 мг в сутки внутривенно или внутримышечно, с коррекцией по ответу.
• Тяжёлые инфекционные заболевания: 4–20 мг внутривенно. Дозы при других показаниях (тошнота и рвота, ревматическое заболевание, COVID-19, внутрисуставная инъекция и инфильтрация) см. в SmPC.

Глазной имплантат: риски, связанные с инъекцией

Интравитреальные инъекции, в том числе с Ozurdex, могут сопровождаться эндофтальмитом, внутриглазным воспалением, повышением внутриглазного давления и отслойкой сетчатки, поэтому всегда необходима надлежащая асептическая техника. После инъекции наблюдение может включать проверку перфузии диска зрительного нерва сразу после введения, тонометрию в течение 30 минут и биомикроскопию через 2–7 дней. Пациентов необходимо предупредить, что о симптомах эндофтальмита или перечисленных выше событиях, например о боли в глазу или нечёткости зрения, следует сообщать без промедления.

Глазной имплантат: миграция

У пациентов с разрывом задней капсулы (например, после операции по поводу катаракты) и/или отверстием в радужке, сообщающимся с полостью стекловидного тела (например, после иридэктомии), с витрэктомией в анамнезе или без неё, существует риск миграции имплантата в переднюю камеру. Это может вызвать отёк или декомпенсацию роговицы и, если сохраняется, может привести к необходимости пересадки роговицы. У таких пациентов Ozurdex применяют с осторожностью, только после тщательной оценки соотношения пользы и риска и при тщательном наблюдении.

Глазной имплантат: катаракта, внутриглазное давление и инфекция

• Катаракта: кортикостероиды, включая Ozurdex, могут вызывать катаракту (в том числе заднюю субкапсулярную). В 3-летних исследованиях при диабетическом макулярном отёке 59 % пациентов с собственным хрусталиком в леченом глазу перенесли операцию по поводу катаракты. После первой инъекции катаракта, по-видимому, возникает чаще при неинфекционном увеите, чем после окклюзии вен сетчатки. В исследованиях при окклюзии вен сетчатки о катаракте сообщали чаще после второй инъекции; операция по поводу катаракты потребовалась 1 из 368 пациентов во время первого курса лечения и 3 из 302 — во время второго. В исследовании при увеите операцию перенёс 1 из 62 пациентов с собственным хрусталиком после однократной инъекции.
• Внутриглазное давление: давление может повышаться, как правило, это поддаётся контролю препаратами, снижающими давление. Из пациентов с повышением не менее чем на 10 мм рт. ст. у большинства оно отмечалось через 45–60 дней после инъекции, поэтому давление необходимо регулярно проверять независимо от исходного значения. У пациентов младше 45 лет с макулярным отёком после окклюзии вен сетчатки или с неинфекционным увеитом повышение более вероятно.
• Глаукома и инфекция: кортикостероиды могут вызывать стероидную глаукому и вторичные инфекции глаза.
• Вирусная инфекция: кортикостероиды применяют с осторожностью у пациентов с вирусной инфекцией глаза в анамнезе, например простым герпесом, и не применяют при активном герпесе глаза, вызванном вирусом простого герпеса.

Глазной имплантат: кровотечение и другие меры предосторожности

• Кровоизлияние в конъюнктиву чаще бывает при неинфекционном увеите; оно может быть связано с инъекцией или с сопутствующими кортикостероидами или НПВП, не требует лечения и проходит самостоятельно.
• Антикоагулянты или антиагреганты: Ozurdex применяют с осторожностью. При диабетическом макулярном отёке кровоизлияние в стекловидное тело чаще отмечали у пациентов, получавших антикоагулянты (11 %), чем у не получавших их (6 %).
• Оба глаза: безопасность и эффективность одновременного лечения обоих глаз не изучались, поэтому оно не рекомендуется.
• Ишемия сетчатки: Ozurdex не изучался при макулярном отёке после окклюзии вен сетчатки со значительной ишемией сетчатки, поэтому в таких случаях не рекомендуется.
• Сахарный диабет 1 типа: изучено мало пациентов, и их ответ значимо не отличался от ответа пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
• Нарушение зрения: нечёткость зрения или другое нарушение зрения при применении кортикостероидов должны побуждать к поиску причин, таких как катаракта, глаукома или центральная серозная хориоретинопатия.

Таблетки, инъекции и Neofordex: общие меры предосторожности

Приведённые ниже пункты взяты из SmPC таблеток Fortecortin, за исключением пунктов о Neofordex и об инъекциях.

• Подавление функции надпочечников: в зависимости от дозы и длительности лечения надпочечниковая недостаточность, вызванная глюкокортикоидами, может сохраняться месяцами после окончания лечения, а в отдельных случаях — до года. Медленное снижение дозы при плановой отмене сводит к минимуму острую надпочечниковую недостаточность, поэтому после длительного лечения дозу снижают ступенчато, при необходимости контролируя функцию надпочечников.
• Прекращение длительного лечения: когда длительное лечение глюкокортикоидами заканчивается или его необходимо прервать, существует риск рецидива или ухудшения основного заболевания, острой надпочечниковой недостаточности и синдрома отмены кортизона.
• Наименьшая доза, кратчайший срок: доза должна быть достаточно высокой, а курс достаточно длительным, чтобы лечение действовало, но минимальную эффективную дозу сохраняют как можно более короткое время.
• Физический стресс: в особых ситуациях физического стресса во время лечения (например, лихорадочное заболевание, травмы, операции или роды) суточную дозу может потребоваться временно увеличить.
• Инфекции: из-за иммуносупрессии лечение может повышать риск бактериальных, вирусных, грибковых, паразитарных и оппортунистических инфекций. Симптомы имеющейся или развивающейся инфекции могут быть замаскированы, что затрудняет диагностику, а латентные инфекции, включая туберкулёз и гепатит B, могут реактивироваться. Особая осторожность требуется при острых и хронических бактериальных инфекциях (применяют специфическое антибактериальное лечение, а пациентов с туберкулёзом в анамнезе лечат только под защитой противотуберкулёзных препаратов), лимфадените после вакцинации БЦЖ, положительном поверхностном антигене гепатита B и хроническом гепатите, острых вирусных инфекциях (например, гепатит B, ветряная оспа и опоясывающий герпес), простом герпесе, полиомиелите, герпетическом кератите и кори. При паразитарных инфекциях и системных грибковых инфекциях (например, нематоды и амёбная инфекция) одновременно проводят противогрибковое и противопаразитарное лечение. У пациентов с известной или предполагаемой тяжёлой инвазией Strongyloides глюкокортикоиды могут вызывать её активацию и распространение.
• Ветряная оспа и корь: особая осторожность рекомендуется у пациентов с подавленным иммунитетом и у пациентов, которые не болели корью или ветряной оспой и контактируют с заболевшим. У людей, получающих глюкокортикоиды, эти заболевания могут протекать особенно тяжело.
• Вакцины: особое внимание требуется за 8 недель до и в течение 2 недель после профилактической вакцинации живыми вакцинами. Инактивированные вакцины, как правило, можно вводить, но иммунный ответ, а значит и результат вакцинации, при высоких дозах глюкокортикоидов может быть слабее.
• Уже проводимое лечение кортикостероидами: системные кортикостероиды не отменяют у пациентов, которые уже принимают их внутрь по другим причинам (например, при хронической обструктивной болезни лёгких), но не нуждаются в дополнительном кислороде.
• Нарушение функции печени и почек (Neofordex): осуществлять соответствующий контроль и подбирать дозу с осторожностью.
• Пути введения инъекций: внутривенной инъекции избегают при системной инфекции, если не проводится специфическое противоинфекционное лечение, а внутрисуставная инъекция и инфильтрация проводятся с учётом изложенных выше противопоказаний.

Таблетки, инъекции и Neofordex: состояния, требующие особой осторожности

SmPC таблеток Fortecortin требует особого внимания при тяжёлой сердечной недостаточности и при перечисленных ниже состояниях.

• Пептическая язва: одновременно рекомендуются противоязвенные препараты.
• Остеопороз: в зависимости от длительности и дозы лечения ожидается отрицательное влияние на обмен кальция. Рекомендуются кальций и, при необходимости, витамин D; при уже имеющемся остеопорозе следует рассмотреть дополнительное лечение; при тяжёлом остеопорозе дексаметазон рассматривают только при жизнеугрожающих показаниях или на короткие сроки.
• Трудно контролируемая артериальная гипертензия: комбинированное антигипертензивное лечение с регулярным контролем.
• Трудно контролируемый сахарный диабет: клиническое наблюдение и коррекция противодиабетического лечения.
• Психическое заболевание, включая риск суицида (в том числе в анамнезе): рекомендуется неврологическое и психиатрическое наблюдение.
• Глаукома (открытоугольная или закрытоугольная), язвы или повреждения роговицы: тщательное офтальмологическое наблюдение и соответствующее лечение.
• Риск перфорации кишечника: дексаметазон назначают только при строгой необходимости и при надлежащем наблюдении при тяжёлом язвенном колите с риском перфорации без раздражения брюшины, при дивертикулите и при наличии кишечного анастомоза (непосредственно после операции). У пациентов, получающих глюкокортикоиды в высоких дозах, признаки раздражения брюшины после перфорации желудочно-кишечного тракта могут отсутствовать.
• Фторхинолоны: вместе с кортикостероидами они повышают риск нарушений со стороны сухожилий, тендинита и разрыва сухожилия.
• Миастения гравис: имеющаяся миастения гравис может в начале лечения усугубиться.

Таблетки, инъекции и Neofordex: наблюдение, пожилые пациенты и дети

• Аллергические реакции: могут возникать тяжёлые анафилактические реакции.
• Высокие дозы: требуют достаточного приёма препаратов калия и диеты с низким содержанием натрия под контролем калия в плазме. Высокие дозы дексаметазона могут вызывать замедление сердечного ритма (брадикардию).
• Синдром лизиса опухоли: о нём сообщали в пострегистрационном периоде у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями, принимавших дексаметазон отдельно или с химиотерапией. Пациентов с высоким риском, например с высокой скоростью роста опухоли, большой опухолевой массой и высокой чувствительностью к цитотоксическим препаратам, тщательно наблюдают и обеспечивают соответствующими мерами предосторожности.
• Длительное лечение: требует регулярного медицинского наблюдения, включая осмотр глаз каждые 3 месяца.
• Нарушение зрения: системные и местные кортикостероиды могут его вызывать. Пациенту с нечёткостью зрения или другими зрительными симптомами следует обратиться к офтальмологу для выявления причин, таких как катаракта, глаукома или редкие заболевания, например центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщали после системных и местных кортикостероидов.
• Пожилые пациенты: из-за высокого риска остеопороза дексаметазон назначают только после строгой оценки пользы и риска.
• Дети: применение в период роста требует строгой оценки пользы и риска (см. влияние на рост в разделе «Побочные эффекты»). При длительном лечении оно должно быть прерывистым или через день. Имеющиеся данные указывают на неблагоприятные долгосрочные эффекты в отношении нейроразвития после раннего лечения (менее 96 часов) недоношенных детей с хроническим заболеванием лёгких.
• Допинг-контроль: препарат может дать положительный результат допинг-теста.

Лактоза

Таблетки Fortecortin содержат лактозу (44 мг в таблетках 1 мг и 4 мг, 88 мг в таблетке 8 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать их не следует.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: в исследованиях на животных после местного офтальмологического применения дексаметазона выявлены тератогенные эффекты. Адекватных данных о применении интравитреального дексаметазона у беременных женщин нет. Длительное системное лечение глюкокортикоидами во время беременности повышает риск задержки внутриутробного роста и надпочечниковой недостаточности у новорождённого. Ozurdex не рекомендуется при беременности, если потенциальная польза не оправдывает потенциального риска для плода, а беременность следует обсудить с назначающим врачом до применения любой системной формы.
• Грудное вскармливание: дексаметазон выделяется с грудным молоком. Из-за пути введения и очень низких системных уровней влияния глазного имплантата на ребёнка не ожидается, но Ozurdex не рекомендуется при грудном вскармливании, если это не является явно необходимым.
• Фертильность: данных о фертильности нет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ozurdex может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После инъекции зрение может временно снижаться, и пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока оно не восстановится.

• Ozurdex: особых условий хранения нет. Аппликатор поставляется в запаянном фольгированном пакете с осушителем и используется немедленно после вскрытия пакета.
• Fortecortin, таблетки 1 мг: хранить при температуре ниже 30 °C. Fortecortin, таблетки 4 мг и 8 мг: особых условий хранения нет.
• Fortecortin, раствор для инъекций: не хранить при температуре выше 25 °C. Ампулы хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света.
• Neofordex: хранить таблетки в блистере до использования. Дополнительные рекомендации по хранению см. в SmPC.

• Ozurdex: 3 года.
• Fortecortin, таблетки 1 мг: 5 лет. Fortecortin, таблетки 4 мг и 8 мг: 3 года.
• Для остальных препаратов срок годности указан на упаковке и в SmPC.

Только по рецепту (Rx). Ozurdex должен вводить квалифицированный офтальмолог, имеющий опыт интравитреальных инъекций; он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Лечение Neofordex начинают и контролируют врачи, имеющие опыт ведения множественной миеломы. Таблетки дексаметазона, включая Neofordex, принимают дома, и они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту. Раствор дексаметазона для инъекций вводят медицинские работники, и он поставляется в больницу или клинику, где его вводят.