Cinacalcet

Cinacalcet verlaagt het PTH rechtstreeks door de gevoeligheid van de calciumdetecterende receptor van de bijschildklier voor extracellulair calcium te verhogen. De verlaging van het PTH gaat gepaard met een gelijktijdige daling van het serumcalcium en, bij CKD, het serumfosfor en het calcium-fosfaatproduct.

Werkingsmechanisme

• Allosterische CaSR-activering: cinacalcet bindt aan een allosterische (calcimimeticum type II) plaats op de CaSR met zeven transmembraan-domeinen die tot expressie komt op de hoofdcellen van de bijschildklier, waardoor de activeringsdrempel van de receptor voor extracellulair Ca²⁺ wordt verlaagd. De receptor geeft bij elke gegeven calciumconcentratie een sterker signaal.
• Onderdrukte PTH-secretie: geactiveerde CaSR signaleert via Gq/11 (fosfolipase C-β, IP3, intracellulair Ca²⁺) en Gi/o (remming van cAMP) om de PTH-synthese en -release te remmen.
• Mineraalstofwisseling: vermindering van PTH verlaagt de botresorptie en de renale/intestinale calciumreabsorptie, waardoor het serumcalcium en (bij CKD) fosfaat dalen.
• Gunstige bot­effecten bij CKD: verlagingen van het PTH vertalen zich in verbeteringen van de botspecifieke alkalische fosfatase, de botomzet en in verminderde merg­fibrose.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel geabsorbeerd na orale toediening. Voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid aanzienlijk — moet met voedsel of kort na een maaltijd worden ingenomen.
• Verdelingsvolume: ongeveer 1.000 L (uitgebreide weefseldistributie).
• Eiwitbinding: 93–97% aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: uitgebreid hepatisch metabolisme door CYP3A4, CYP2D6 en CYP1A2 via oxidatieve N-dealkylering tot hydrokaneelzuur en hydroxy-hydrokaneelzuur en oxidatie van de naftaleenring tot dihydrodiolen (geglucuronideerd).
• Halfwaardetijd: terminale halfwaardetijd 30–40 uur; met ~33% verlengd bij matige en met ~70% bij ernstige leverfunctiestoornis.
• Uitscheiding: overwegend renale uitscheiding van metabolieten; minimaal onveranderd geneesmiddel teruggevonden.

• Secundaire hyperparathyreoïdie (SHPT) bij volwassen patiënten met chronische nierziekte op onderhoudsdialyse (hemodialyse of peritoneale dialyse).
• Hypercalciëmie bij patiënten met parathyreoïdcarcinoom.
• Ernstige hypercalciëmie bij volwassen patiënten met primaire hyperparathyreoïdie (PHPT) bij wie parathyreoïdectomie op basis van de serumcalciumspiegels geïndiceerd zou zijn maar bij wie chirurgie klinisch niet geschikt of gecontra-indiceerd is.
• Pediatrische SHPT bij dialyse (≥3 jaar), in sommige markten, met strikte calciummonitoring en granulaatformuleringen.

• Overgevoeligheid voor cinacalcet of voor een van de hulpstoffen.
• Serumcalcium onder de ondergrens van het normale — cinacalcet mag niet worden gestart tenzij het gecorrigeerde calcium ≥8,4 mg/dL (2,1 mmol/L) is. Bij pediatrisch gebruik gelden lagere drempels volgens de etikettering.

Zeer vaak (≥1/10): misselijkheid, braken, diarree; hypocalciëmie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anorexie, verminderde eetlust; duizeligheid, paresthesie; hoofdpijn; hypertensie; dyspepsie, pijn in de bovenbuik, constipatie; huiduitslag; myalgie; spierspasmen; asthenie, vermoeidheid; rugpijn; verlaagde testosteron­spiegels bij mannelijke hemodialysepatiënten.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): convulsies (vooral bij patiënten met predisponerende factoren en hypocalciëmie); QT-verlenging; overgevoeligheidsreacties; gastro-intestinale bloeding (case reports).

Zelden (<1/1.000): angio-oedeem; ernstige hypocalciëmie die bij vatbare patiënten aritmieën kan uitlokken.

Postmarketing (pediatrisch): fatale gevallen in verband gebracht met ernstige hypocalciëmie — strikte monitoring van het serumcalcium is verplicht vóór en tijdens de therapie.

• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, claritromycine, ritonavir): verhogen de cinacalcet-blootstelling; dosisaanpassing kan vereist zijn.
• CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid): kunnen de cinacalcet-blootstelling en de werkzaamheid verminderen.
• CYP2D6-substraten met smalle therapeutische breedte (flecaïnide, propafenon, metoprolol, vinblastine, desipramine, tricyclische antidepressiva, de meeste opioïden): cinacalcet is een sterke CYP2D6-remmer — dosisverlaging van het substraat kan vereist zijn.
• Vitamine D-analogen (calcitriol, paricalcitol, alfacalcidol) en calciumbevattende fosfaatbinders: nauwgezet controleren — combinatietherapie is bij CKD-SHPT gangbaar en maakt deel uit van de algehele mineraal- en botstrategie, maar additieve hypocalciëmie of hypercalciëmie kan optreden.
• Etelcalcetide en andere calcimimetica: niet gelijktijdig toedienen.

Tabletten moeten met voedsel of kort na een maaltijd worden ingenomen, heel doorgeslikt met water — niet kauwen, breken of splijten. Voedsel verhoogt de absorptie aanzienlijk.

Secundaire hyperparathyreoïdie bij dialyse (volwassenen)

• Aanvangsdosis: 30 mg eenmaal daags.
• Titratie: om de 2–4 weken op basis van het gecorrigeerde serumcalcium (streefwaarde ≥8,4 mg/dL / 2,1 mmol/L) en intact PTH (streefwaarde volgens lokale CKD-MBD-richtlijnen, doorgaans 2–9× de bovengrens van normaal).
• Onderhoud: doorgaans 30–180 mg eenmaal daags; maximum 180 mg/dag.
• Monitoring: serumcalcium en -fosfaat binnen 1 week en PTH binnen 1–4 weken na dosisveranderingen.

Parathyreoïdcarcinoom en primaire hyperparathyreoïdie

• Aanvangsdosis: 30 mg tweemaal daags.
• Titratie: om de 2–4 weken (60 mg tweemaal daags, vervolgens 90 mg tweemaal daags, vervolgens 90 mg drie- of viermaal daags) om het serumcalcium te normaliseren.
• Maximum: 90 mg viermaal daags.

Nierfunctiestoornis

Geen dosisaanpassing op basis van de nierfunctie als zodanig; de dosering wordt gestuurd door het serumcalcium en het PTH. Cinacalcet is niet onderzocht bij niet-dialyse CKD-SHPT buiten specifieke pediatrische en onderzoekssettings.

Leverfunctiestoornis

Geen initiële dosisaanpassing bij lichte leverfunctiestoornis. Met voorzichtigheid gebruiken en nauwgezet controleren bij matige tot ernstige leverfunctiestoornis, gezien de verlengde halfwaardetijd.

Vergeten dosis

Innemen zodra u eraan denkt op dezelfde dag. Als het bijna tijd is voor de volgende geplande dosis, sla deze over en hervat het reguliere schema.

Hypocalciëmie

Het belangrijkste dosisbeperkende effect. Het risico is verhoogd bij gelijktijdige onderdosering van vitamine D-analogen, ondervoeding en (in de pediatrie) groei. Symptomen zijn paresthesie, myalgie, krampen, tetanie, convulsies en QT-verlenging. Staken of onderbreken bij ernstige hypocalciëmie; suppleer calcium en actief vitamine D op indicatie.

Convulsies

Een verhoogd risico op convulsies is gemeld, met name bij snelle dalingen van het serumcalcium. Voorzichtigheid bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies.

Cardiovasculair

QT-verlenging is mogelijk. Voorzichtigheid bij patiënten met aangeboren langeQT-syndroom, bij gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen of bij significante elektrolytstoornissen.

Adynamische botziekte

Een aanhoudende oversuppressie van het PTH (intact PTH <100 pg/mL of <15× bovengrens van normaal in sommige richtlijnen) kan adynamische botziekte verergeren — herzie de dosering wanneer het PTH onder de streefwaarde zakt.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: beperkte humane gegevens; dieronderzoek toont ontwikkelingstoxiciteit bij maternaal toxische doses. Alleen gebruiken als het voordeel opweegt tegen het risico.
• Borstvoeding: passage in de moedermelk onbekend — waar mogelijk vermijden.

Pediatrisch

In sommige markten goedgekeurd voor SHPT bij dialyseafhankelijke CKD bij kinderen ≥3 jaar. Risico’s van ernstige hypocalciëmie vereisen strikte monitoring en specialistisch toezicht.

Effect op rijvaardigheid

Doorgaans niet beïnvloed; adviseer voorzichtigheid bij optredende duizeligheid.

Voor dit geneesmiddel zijn geen bijzondere bewaarcondities vereist. Bewaren in de originele verpakking.

5 jaar voor filmomhulde tabletten. Niet gebruiken na de op de verpakking vermelde vervaldatum.

Recept vereist (Rx).