Cynakalcet

Cynakalcet bezpośrednio obniża PTH, zwiększając wrażliwość przytarczycowego receptora wykrywającego wapń na zewnątrzkomórkowy wapń. Zmniejszeniu PTH towarzyszy współwystępujące obniżenie stężenia wapnia w surowicy oraz, w CKD, fosforu w surowicy i iloczynu wapniowo-fosforanowego.

Mechanizm działania

• Allosteryczna aktywacja CaSR: cynakalcet wiąże się w miejscu allosterycznym (kalcymimetyk typu II) na siedmiotransbłonowym CaSR ulegającym ekspresji na komórkach głównych przytarczyc, obniżając próg aktywacji receptora dla zewnątrzkomórkowego Ca²⁺. Receptor sygnałuje silniej przy danym stężeniu wapnia.
• Zahamowane wydzielanie PTH: aktywowany CaSR sygnałuje przez Gq/11 (fosfolipaza C-β, IP3, wewnątrzkomórkowy Ca²⁺) i Gi/o (hamowanie cAMP) w celu zahamowania syntezy i uwalniania PTH.
• Metabolizm mineralny: obniżenie PTH zmniejsza resorpcję kostną oraz nerkowe/jelitowe wchłanianie wapnia, obniżając stężenia wapnia w surowicy oraz (w CKD) fosforanu.
• Korzystne efekty kostne w CKD: obniżenie PTH przekłada się na poprawę specyficznej dla kości fosfatazy alkalicznej, obrotu kostnego i zmniejszenie zwłóknienia szpiku.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Pokarm znacznie zwiększa biodostępność — musi być przyjmowany z pokarmem lub krótko po jedzeniu.
• Objętość dystrybucji: około 1000 L (rozległa dystrybucja tkankowa).
• Wiązanie z białkami: 93–97% z białkami osocza.
• Metabolizm: rozległy metabolizm wątrobowy przez CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2 poprzez oksydatywną N-dealkilację do kwasów hydrokarminowych i hydroksy-hydrokarminowych oraz utlenianie pierścienia naftalenowego do dihydrodioli (glukuronidowane).
• Okres półtrwania: końcowy okres półtrwania 30–40 godzin; wydłużony o ~33% w umiarkowanych i ~70% w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.
• Wydalanie: głównie nerkowe wydalanie metabolitów; minimalny lek w postaci niezmienionej.

• Wtórna nadczynność przytarczyc (SHPT) u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializoterapii podtrzymującej (hemodializa lub dializa otrzewnowa).
• Hiperkalcemia u pacjentów z rakiem przytarczyc.
• Ciężka hiperkalcemia u dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc (PHPT), u których paratyroidektomia byłaby wskazana na podstawie stężenia wapnia w surowicy, ale u których operacja nie jest klinicznie odpowiednia lub jest przeciwwskazana.
• Pediatryczna SHPT w dializie (≥3 lata), w niektórych rynkach, ze ścisłym monitorowaniem wapnia i postaciami granulek.

• Nadwrażliwość na cynakalcet lub jakąkolwiek substancję pomocniczą.
• Stężenie wapnia w surowicy poniżej dolnej granicy normy — cynakalcet nie powinien być inicjowany, dopóki skorygowane stężenie wapnia nie wyniesie ≥8,4 mg/dL (2,1 mmol/L). W stosowaniu pediatrycznym obowiązują niższe progi zgodnie z oznakowaniem.

Bardzo częste (≥1/10): nudności, wymioty, biegunka; hipokalcemia.

Częste (≥1/100 do <1/10): jadłowstręt, zmniejszony apetyt; zawroty głowy, parestezje; ból głowy; nadciśnienie; niestrawność, ból brzucha (górny), zaparcia; wysypka; ból mięśni; skurcze mięśni; osłabienie, zmęczenie; ból pleców; obniżone stężenia testosteronu u mężczyzn na hemodializie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): drgawki (zwłaszcza u pacjentów z czynnikami predysponującymi i hipokalcemią); wydłużenie QT; reakcje nadwrażliwości; krwotok żołądkowo-jelitowy (opisy przypadków).

Rzadkie (<1/1000): obrzęk naczynioruchowy; ciężka hipokalcemia wywołująca arytmię u wrażliwych pacjentów.

Po wprowadzeniu do obrotu (pediatria): przypadki śmiertelne związane z ciężką hipokalcemią — ścisłe monitorowanie stężenia wapnia w surowicy przed i podczas terapii jest obowiązkowe.

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir): zwiększają ekspozycję na cynakalcet; może być wymagane dostosowanie dawki.
• Induktory CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec): mogą zmniejszać ekspozycję na cynakalcet i skuteczność.
• Substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym (flekainid, propafenon, metoprolol, winblastyna, dezypramina, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, większość opioidów): cynakalcet jest silnym inhibitorem CYP2D6 — może być wymagana redukcja dawki substratu.
• Analogi witaminy D (kalcytriol, parykalcytol, alfakalcydol) oraz leki wiążące fosforany zawierające wapń: monitorować ściśle — terapia skojarzona jest powszechna w CKD-SHPT i stanowi część ogólnej strategii postępowania z metabolizmem mineralno-kostnym, ale może wystąpić addytywna hipokalcemia lub hiperkalcemia.
• Etelkalcetyd i inne kalcymimetyki: nie współpodawać.

Tabletki należy przyjmować z pokarmem lub krótko po posiłku, połykać w całości popijając wodą — nie żuć, nie kruszyć ani nie dzielić. Pokarm znacznie zwiększa wchłanianie.

Wtórna nadczynność przytarczyc w dializie (dorośli)

• Dawka początkowa: 30 mg raz na dobę.
• Zwiększanie dawki: co 2–4 tygodnie na podstawie skorygowanego stężenia wapnia w surowicy (cel ≥8,4 mg/dL / 2,1 mmol/L) oraz intaktnego PTH (cel zgodnie z lokalnymi wytycznymi CKD-MBD, zwykle 2–9× górna granica normy).
• Dawka podtrzymująca: zwykle 30–180 mg raz na dobę; maksymalna 180 mg/dobę.
• Monitorowanie: wapń i fosforan w surowicy w ciągu 1 tygodnia oraz PTH w ciągu 1–4 tygodni od zmian dawki.

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

• Dawka początkowa: 30 mg dwa razy na dobę.
• Zwiększanie dawki: co 2–4 tygodnie (60 mg dwa razy na dobę, następnie 90 mg dwa razy na dobę, następnie 90 mg trzy lub cztery razy na dobę) w celu normalizacji stężenia wapnia w surowicy.
• Maksimum: 90 mg cztery razy na dobę.

Zaburzenia czynności nerek

Brak dostosowania dawki na podstawie samej czynności nerek; dawkowanie kierowane jest stężeniem wapnia w surowicy i PTH. Cynakalcet nie był badany w SHPT CKD niewymagającym dializy poza specyficznymi warunkami pediatrycznymi i próbnymi.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak początkowego dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby. Stosować z ostrożnością i monitorować ściśle w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, biorąc pod uwagę wydłużony okres półtrwania.

Pominięta dawka

Przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeśli zbliża się czas kolejnej zaplanowanej dawki, pominąć i wznowić zwykły harmonogram.

Hipokalcemia

Główne działanie ograniczające dawkę. Ryzyko zwiększone przez jednoczesne niedostateczne dawkowanie analogów witaminy D, niedożywienie oraz (w pediatrii) wzrost. Objawy obejmują parestezje, ból mięśni, skurcze, tężyczkę, drgawki i wydłużenie QT. Odstawić lub wstrzymać w przypadku ciężkiej hipokalcemii; suplementować wapń i aktywną witaminę D zgodnie ze wskazaniami.

Drgawki

Zgłaszano zwiększone ryzyko drgawek, szczególnie przy szybkich spadkach stężenia wapnia w surowicy. Ostrożność u pacjentów z wcześniejszym wywiadem drgawkowym.

Sercowo-naczyniowe

Możliwe wydłużenie QT. Ostrożność u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT, stosujących leki wydłużające QT lub z istotnymi zaburzeniami elektrolitowymi.

Adynamiczna choroba kości

Utrzymująca się nadmierna supresja PTH (intaktne PTH <100 pg/mL lub <15× górna granica normy w niektórych wytycznych) może pogorszyć adynamiczną chorobę kości — zweryfikować dawkowanie, jeśli PTH spadnie poniżej celu.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: ograniczone dane u ludzi; dane na zwierzętach wykazują toksyczność rozwojową przy dawkach toksycznych dla matki. Stosować tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad ryzykiem.
• Karmienie piersią: przenikanie do mleka matki nieznane — w miarę możliwości unikać.

Stosowanie u dzieci

Autoryzowany w niektórych rynkach w SHPT w CKD zależnej od dializy u dzieci ≥3 lat. Ryzyko ciężkiej hipokalcemii nakazuje ścisłe monitorowanie i nadzór specjalistyczny.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Na ogół niewpływający; doradzać ostrożność w przypadku wystąpienia zawrotów głowy.

Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

5 lat dla tabletek powlekanych. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx).