Cinacalcet

Cinacalcet senkt das PTH direkt, indem es die Sensitivität des Calciumsensing-Rezeptors der Nebenschilddrüse gegenüber extrazellulärem Calcium erhöht. Der PTH-Abfall wird begleitet von einer gleichzeitigen Senkung von Serumcalcium und — bei chronischer Nierenerkrankung — auch von Serumphosphat sowie des Calcium-Phosphat-Produkts.

Wirkmechanismus

• Allosterische CaSR-Aktivierung: Cinacalcet bindet an eine allosterische (Typ-II-calcimimetische) Bindungsstelle am Sieben-Transmembran-CaSR, der auf den Hauptzellen der Nebenschilddrüse exprimiert wird. Dadurch sinkt die Aktivierungsschwelle für extrazelluläres Ca²⁺; der Rezeptor signalisiert bei einer gegebenen Calciumkonzentration stärker.
• Suppression der PTH-Sekretion: Der aktivierte CaSR signalisiert über Gq/11 (Phospholipase C-β, IP3, intrazelluläres Ca²⁺) und Gi/o (Hemmung der cAMP-Bildung) und unterdrückt PTH-Synthese und -Freisetzung.
• Mineralstoffwechsel: Die PTH-Senkung verringert die Knochenresorption sowie die renale und intestinale Calciumrückresorption; Serumcalcium und (bei CKD) Phosphat sinken.
• Günstige Knocheneffekte bei CKD: PTH-Senkungen führen zu Verbesserungen der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase und des Knochenumsatzes sowie zu einer Reduktion der Knochenmarksfibrose.

Pharmakokinetik

• Resorption: nach oraler Gabe rasche Resorption. Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit deutlich — Einnahme zu oder kurz nach einer Mahlzeit ist erforderlich.
• Verteilungsvolumen: ca. 1.000 l (ausgedehnte Gewebeverteilung).
• Plasmaproteinbindung: 93–97 %.
• Metabolismus: ausgedehnter hepatischer Abbau über CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2 — oxidative N-Dealkylierung zu Hydrocinnam- und Hydroxy-Hydrocinnamsäuren sowie Oxidation des Naphthalinrings zu Dihydrodiolen (anschließend glucuronidiert).
• Halbwertszeit: terminale Halbwertszeit 30–40 Stunden; verlängert um ca. 33 % bei mittelschwerer und um ca. 70 % bei schwerer Leberinsuffizienz.
• Ausscheidung: überwiegend renale Ausscheidung der Metaboliten; nur minimale Mengen unveränderter Substanz.

• Sekundärer Hyperparathyreoidismus (SHPT) bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Dauerdialyse (Hämodialyse oder Peritonealdialyse).
• Hyperkalzämie bei Patientinnen und Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom.
• Schwere Hyperkalzämie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus (PHPT), bei denen aufgrund der Serumcalciumwerte eine Parathyreoidektomie indiziert wäre, eine Operation jedoch klinisch nicht angezeigt oder kontraindiziert ist.
• Pädiatrischer SHPT unter Dialyse (≥ 3 Jahre) in einigen Märkten, mit engmaschiger Calciumüberwachung und granulierten Formulierungen.

• Überempfindlichkeit gegen Cinacalcet oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Serumcalcium unter dem unteren Normwert — Cinacalcet darf nicht angesetzt werden, solange das korrigierte Calcium nicht ≥ 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) beträgt. In der Pädiatrie gelten gemäß Fachinformation niedrigere Schwellenwerte.

Sehr häufig (≥ 1/10): Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö; Hypokalzämie.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Anorexie, verminderter Appetit; Schwindel, Parästhesien; Kopfschmerzen; Hypertonie; Dyspepsie, Bauchschmerzen (Oberbauch), Obstipation; Hautausschlag; Myalgie; Muskelkrämpfe; Asthenie, Fatigue; Rückenschmerzen; verringerte Testosteronspiegel bei männlichen Hämodialysepatienten.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Krampfanfälle (insbesondere bei prädisponierenden Faktoren und Hypokalzämie); QT-Verlängerung; Überempfindlichkeitsreaktionen; gastrointestinale Blutungen (Fallberichte).

Selten (< 1/1.000): Angioödem; schwere Hypokalzämie mit nachfolgenden Arrhythmien bei prädisponierten Personen.

Post-Marketing (Pädiatrie): tödlich verlaufene Fälle, assoziiert mit schwerer Hypokalzämie — eine strikte Kontrolle des Serumcalciums vor und während der Therapie ist zwingend erforderlich.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir): erhöhen die Cinacalcet-Exposition; eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.
• CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): können die Exposition und Wirksamkeit verringern.
• CYP2D6-Substrate mit enger therapeutischer Breite (Flecainid, Propafenon, Metoprolol, Vinblastin, Desipramin, trizyklische Antidepressiva, die meisten Opioide): Cinacalcet ist ein starker CYP2D6-Inhibitor — eine Dosisreduktion des Substrats kann erforderlich sein.
• Vitamin-D-Analoga (Calcitriol, Paricalcitol, Alfacalcidol) und calciumhaltige Phosphatbinder: engmaschig überwachen — eine Kombinationstherapie ist beim CKD-SHPT üblich und Bestandteil des Gesamtkonzepts zur Mineral- und Knochenstoffwechselsteuerung; additive Hypo- oder Hyperkalzämien können jedoch auftreten.
• Etelcalcetid und andere Calcimimetika: nicht gleichzeitig anwenden.

Tabletten sind zu oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen, unzerkaut mit Wasser zu schlucken — nicht kauen, zerstoßen oder teilen. Nahrung erhöht die Resorption deutlich.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus unter Dialyse (Erwachsene)

• Anfangsdosis: 30 mg einmal täglich.
• Titration: alle 2–4 Wochen anhand des korrigierten Serumcalciums (Zielwert ≥ 8,4 mg/dl / 2,1 mmol/l) und des intakten PTH (Zielwert gemäß lokalen CKD-MBD-Leitlinien, typischerweise 2–9-Fache des oberen Normwerts).
• Erhaltung: üblicherweise 30–180 mg einmal täglich; maximal 180 mg/Tag.
• Kontrollen: Serumcalcium und Phosphat innerhalb einer Woche und PTH innerhalb von 1–4 Wochen nach Dosisänderungen.

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus

• Anfangsdosis: 30 mg zweimal täglich.
• Titration: alle 2–4 Wochen (60 mg zweimal täglich, dann 90 mg zweimal täglich, dann 90 mg drei- oder viermal täglich) zur Normalisierung des Serumcalciums.
• Maximaldosis: 90 mg viermal täglich.

Niereninsuffizienz

Keine Dosisanpassung allein aufgrund der Nierenfunktion; die Dosierung richtet sich nach Serumcalcium und PTH. Cinacalcet wurde außerhalb spezifischer pädiatrischer und Studien-Settings nicht bei nicht-dialysepflichtigem CKD-SHPT untersucht.

Leberinsuffizienz

Keine initiale Dosisanpassung bei leichter Leberinsuffizienz. Bei mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz aufgrund der verlängerten Halbwertszeit mit Vorsicht anwenden und engmaschig überwachen.

Vergessene Dosis

Sobald wie möglich am selben Tag einnehmen. Liegt die nächste planmäßige Dosis bereits nahe, die vergessene Dosis auslassen und das Schema fortsetzen.

Hypokalzämie

Der wichtigste dosislimitierende Effekt. Das Risiko ist erhöht bei gleichzeitig unzureichender Dosierung von Vitamin-D-Analoga, bei Mangelernährung und (bei Kindern) während des Wachstums. Symptome umfassen Parästhesien, Myalgien, Krämpfe, Tetanie, Konvulsionen und QT-Verlängerung. Bei schwerer Hypokalzämie absetzen oder pausieren; Calcium und aktives Vitamin D nach klinischem Bedarf substituieren.

Krampfanfälle

Ein erhöhtes Krampfanfallsrisiko wurde berichtet, insbesondere bei raschem Abfall des Serumcalciums. Vorsicht bei Personen mit Krampfanfällen in der Anamnese.

Kardiovaskulär

QT-Verlängerung möglich. Vorsicht bei kongenitalem Long-QT-Syndrom, bei gleichzeitiger Anwendung QT-verlängernder Arzneimittel oder bei relevanten Elektrolytstörungen.

Adynamische Knochenerkrankung

Eine anhaltende Übersuppression des PTH (intaktes PTH < 100 pg/ml bzw. < 15-Faches des oberen Normwerts laut einigen Leitlinien) kann eine adynamische Knochenerkrankung verschlechtern — bei Abfall des PTH unter den Zielwert die Dosierung überprüfen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: begrenzte Humandaten; tierexperimentelle Daten zeigen Entwicklungstoxizität bei maternal toxischen Dosen. Anwendung nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.
• Stillzeit: Übergang in die Muttermilch nicht bekannt — möglichst vermeiden.

Pädiatrie

In einigen Märkten für SHPT bei dialysepflichtigen Kindern ab 3 Jahren zugelassen. Aufgrund des Risikos schwerer Hypokalzämien sind strikte Kontrollen und fachärztliche Überwachung zwingend.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

In der Regel nicht beeinträchtigt; bei Schwindel zur Vorsicht raten.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen. In der Originalverpackung aufbewahren.

5 Jahre für Filmtabletten. Nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx).