Cinacalcet

Cinacalcet abbassa direttamente il PTH aumentando la sensibilità del recettore sensore del calcio della paratiroide al calcio extracellulare. La riduzione del PTH è accompagnata da una concomitante riduzione del calcio sierico e, nella CKD, di fosforo sierico e prodotto calcio-fosfato.

Meccanismo d’azione

• Attivazione allosterica del CaSR: cinacalcet si lega a un sito allosterico (calciomimetico di Tipo II) sul CaSR a sette domini transmembrana espresso sulle cellule principali della paratiroide, abbassando la soglia di attivazione del recettore per il Ca²⁺ extracellulare. Il recettore segnala più intensamente a qualsiasi concentrazione di calcio.
• Soppressione della secrezione di PTH: il CaSR attivato segnala tramite Gq/11 (fosfolipasi C-β, IP3, Ca²⁺ intracellulare) e Gi/o (inibizione dell’AMPc) inibendo la sintesi e il rilascio del PTH.
• Metabolismo minerale: la riduzione del PTH diminuisce il riassorbimento osseo e il riassorbimento renale/intestinale del calcio, abbassando il calcio sierico e (nella CKD) il fosfato.
• Effetti ossei favorevoli nella CKD: le riduzioni del PTH si traducono in miglioramenti della fosfatasi alcalina osso-specifica, del turnover osseo e in una riduzione della fibrosi midollare.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Il cibo aumenta significativamente la biodisponibilità — deve essere assunto con il cibo o subito dopo aver mangiato.
• Volume di distribuzione: circa 1.000 L (ampia distribuzione tissutale).
• Legame proteico: 93–97% alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: ampio metabolismo epatico tramite CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2 attraverso N-dealchilazione ossidativa ad acidi idrocinnamici e idrossi-idrocinnamici e ossidazione dell’anello naftalenico a diidrodioli (glucuronidati).
• Emivita: emivita terminale 30–40 ore; prolungata di ~33% nell’insufficienza epatica moderata e di ~70% in quella grave.
• Escrezione: prevalentemente escrezione renale dei metaboliti; minimo recupero di farmaco immodificato.

• Iperparatiroidismo secondario (SHPT) in pazienti adulti con malattia renale cronica in dialisi di mantenimento (emodialisi o dialisi peritoneale).
• Ipercalcemia in pazienti con carcinoma paratiroideo.
• Ipercalcemia grave in pazienti adulti con iperparatiroidismo primario (PHPT) per i quali sarebbe indicata la paratiroidectomia in base ai livelli di calcio sierico ma nei quali l’intervento non è clinicamente appropriato o è controindicato.
• SHPT pediatrico in dialisi (≥3 anni), in alcuni mercati, con rigoroso monitoraggio del calcio e formulazioni in granuli.

• Ipersensibilità a cinacalcet o a un qualsiasi eccipiente.
• Calcio sierico al di sotto del limite inferiore di normalità — cinacalcet non deve essere iniziato a meno che il calcio corretto non sia ≥8,4 mg/dL (2,1 mmol/L). Nell’uso pediatrico si applicano soglie inferiori secondo etichettatura.

Molto comuni (≥1/10): nausea, vomito, diarrea; ipocalcemia.

Comuni (≥1/100, <1/10): anoressia, ridotto appetito; vertigini, parestesia; mal di testa; ipertensione; dispepsia, dolore addominale (superiore), stipsi; eruzione cutanea; mialgia; spasmi muscolari; astenia, affaticamento; mal di schiena; riduzione dei livelli di testosterone nei pazienti maschi in emodialisi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): convulsioni (in particolare in pazienti con fattori predisponenti e ipocalcemia); prolungamento del QT; reazioni di ipersensibilità; emorragia gastrointestinale (segnalazioni di casi).

Rari (<1/1.000): angioedema; grave ipocalcemia che precipita aritmie in pazienti suscettibili.

Post-marketing (pediatria): casi fatali correlati a grave ipocalcemia — è obbligatorio uno stretto monitoraggio del calcio sierico prima e durante la terapia.

• Forti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir): aumentano l’esposizione a cinacalcet; può essere necessario un aggiustamento di dose.
• Induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni): possono ridurre l’esposizione a cinacalcet e l’efficacia.
• Substrati del CYP2D6 con indice terapeutico ristretto (flecainide, propafenone, metoprololo, vinblastina, desipramina, antidepressivi triciclici, la maggior parte degli oppioidi): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6 — può essere necessaria una riduzione della dose del substrato.
• Analoghi della vitamina D (calcitriolo, paricalcitolo, alfacalcidolo) e chelanti del fosfato contenenti calcio: monitorare con attenzione — la terapia combinata è comune nella SHPT-CKD ed è parte della strategia complessiva di gestione minerale-ossea, ma può verificarsi ipocalcemia o ipercalcemia additiva.
• Etelcalcetide e altri calciomimetici: non somministrare in associazione.

Le compresse vanno assunte con il cibo o subito dopo un pasto, deglutite intere con acqua — non masticare, frantumare o dividere. Il cibo aumenta significativamente l’assorbimento.

Iperparatiroidismo secondario in dialisi (adulti)

• Dose iniziale: 30 mg una volta al giorno.
• Titolazione: ogni 2–4 settimane in base al calcio sierico corretto (target ≥8,4 mg/dL / 2,1 mmol/L) e al PTH intatto (target secondo le linee guida locali CKD-MBD, tipicamente 2–9 volte il limite superiore di normalità).
• Mantenimento: tipicamente 30–180 mg una volta al giorno; massimo 180 mg/die.
• Monitoraggio: calcio sierico e fosfato entro 1 settimana e PTH entro 1–4 settimane dai cambi di dose.

Carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario

• Dose iniziale: 30 mg due volte al giorno.
• Titolazione: ogni 2–4 settimane (60 mg due volte al giorno, poi 90 mg due volte al giorno, poi 90 mg tre o quattro volte al giorno) per normalizzare il calcio sierico.
• Massimo: 90 mg quattro volte al giorno.

Insufficienza renale

Nessun aggiustamento di dose in base alla funzione renale di per sé; il dosaggio è guidato da calcio sierico e PTH. Cinacalcet non è stato studiato nella SHPT da CKD non in dialisi al di fuori di contesti pediatrici specifici e sperimentali.

Insufficienza epatica

Nessun aggiustamento iniziale di dose nell’insufficienza epatica lieve. Utilizzare con cautela e monitorare attentamente nell’insufficienza moderata-grave, data l’emivita prolungata.

Dose dimenticata

Assumere appena ricordato nello stesso giorno. Se è vicino alla dose successiva, saltare e riprendere lo schema abituale.

Ipocalcemia

L’effetto principale dose-limitante. Il rischio è aumentato dal sottodosaggio concomitante di analoghi della vitamina D, malnutrizione e (in pediatria) crescita. I sintomi includono parestesia, mialgia, crampi, tetania, convulsioni e prolungamento del QT. Sospendere o ridurre in caso di ipocalcemia grave; integrare con calcio e vitamina D attiva come indicato.

Convulsioni

Segnalato un aumento del rischio di convulsioni, in particolare con cali rapidi del calcio sierico. Cautela nei pazienti con storia di convulsioni.

Aspetti cardiovascolari

Possibile prolungamento del QT. Cautela in pazienti con sindrome del QT lungo congenito, in terapia con farmaci che prolungano il QT o con significative alterazioni elettrolitiche.

Malattia ossea adinamica

Una soppressione sostenuta del PTH (PTH intatto <100 pg/mL o <15 volte il limite superiore di normalità secondo alcune linee guida) può peggiorare la malattia ossea adinamica — rivedere il dosaggio se il PTH scende al di sotto del target.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: dati limitati nell’uomo; dati animali mostrano tossicità sullo sviluppo a dosi tossiche per la madre. Utilizzare solo se il beneficio supera il rischio.
• Allattamento: il passaggio nel latte materno è sconosciuto — evitare ove possibile.

Pediatria

Autorizzato in alcuni mercati per la SHPT nella CKD in dialisi in bambini ≥3 anni. I rischi di ipocalcemia grave impongono un rigoroso monitoraggio e una supervisione specialistica.

Effetti sulla guida

Generalmente non influenzata; consigliare cautela in caso di vertigini.

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale.

5 anni per le compresse rivestite con film. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx).