Cinacalcet

Le cinacalcet abaisse directement la PTH en augmentant la sensibilité du récepteur parathyroïdien sensible au calcium au calcium extracellulaire. La réduction de la PTH s’accompagne d’une diminution concomitante du calcium sérique et, dans l’IRC, du phosphore sérique et du produit calcium-phosphate.

Mécanisme d’action

• Activation allostérique du CaSR : le cinacalcet se lie à un site allostérique (calcimimétique de type II) du CaSR à sept domaines transmembranaires exprimé sur les cellules principales parathyroïdiennes, abaissant le seuil d’activation du récepteur pour le Ca²⁺ extracellulaire. Le récepteur signale plus fortement à toute concentration de calcium donnée.
• Suppression de la sécrétion de PTH : le CaSR activé signale via Gq/11 (phospholipase C-β, IP3, Ca²⁺ intracellulaire) et Gi/o (inhibition de l’AMPc) pour inhiber la synthèse et la libération de PTH.
• Métabolisme minéral : la réduction de la PTH diminue la résorption osseuse et la réabsorption rénale/intestinale du calcium, baissant le calcium sérique et (dans l’IRC) le phosphate.
• Effets osseux favorables dans l’IRC : la baisse de la PTH se traduit par une amélioration de la phosphatase alcaline osseuse, du remodelage osseux et par une réduction de la fibrose médullaire.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapidement absorbée après administration orale. Les aliments augmentent nettement la biodisponibilité — à prendre avec ou peu après un repas.
• Volume de distribution : environ 1 000 L (distribution tissulaire étendue).
• Liaison aux protéines : 93 à 97 % aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : métabolisme hépatique étendu par CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2, par N-désalkylation oxydative en acides hydrocinnamique et hydroxy-hydrocinnamique, et oxydation du noyau naphtalène en dihydrodiols (glucuronoconjugués).
• Demi-vie : demi-vie terminale 30 à 40 heures ; prolongée d’environ 33 % en cas d’insuffisance hépatique modérée et d’environ 70 % en cas d’insuffisance hépatique sévère.
• Excrétion : principalement rénale sous forme de métabolites ; produit inchangé minime.

• Hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) chez l’adulte atteint d’insuffisance rénale chronique sous dialyse chronique (hémodialyse ou dialyse péritonéale).
• Hypercalcémie chez les patients atteints d’un carcinome parathyroïdien.
• Hypercalcémie sévère chez l’adulte atteint d’hyperparathyroïdie primaire (HPTP) chez qui une parathyroïdectomie serait indiquée sur la base des taux de calcium sérique mais dont la chirurgie n’est pas cliniquement appropriée ou contre-indiquée.
• HPTS pédiatrique sous dialyse (≥ 3 ans), sur certains marchés, avec une surveillance stricte du calcium et des formulations en granulés.

• Hypersensibilité au cinacalcet ou à l’un des excipients.
• Calcium sérique inférieur à la limite basse de la normale — le cinacalcet ne doit pas être instauré tant que le calcium corrigé n’est pas ≥ 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L). Chez l’enfant, des seuils plus bas s’appliquent selon le RCP.

Très fréquents (≥ 1/10) : nausées, vomissements, diarrhée ; hypocalcémie.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : anorexie, diminution de l’appétit ; vertiges, paresthésies ; céphalées ; hypertension ; dyspepsie, douleurs abdominales hautes, constipation ; éruption cutanée ; myalgies ; spasmes musculaires ; asthénie, fatigue ; lombalgies ; baisse des taux de testostérone chez les hommes hémodialysés.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : convulsions (en particulier chez les patients prédisposés et hypocalcémiques) ; allongement du QT ; réactions d’hypersensibilité ; hémorragies gastro-intestinales (rapports de cas).

Rares (< 1/1 000) : angiœdème ; hypocalcémie sévère déclenchant des arythmies chez les patients à risque.

Post-commercialisation (pédiatrie) : cas mortels liés à une hypocalcémie sévère — une surveillance stricte du calcium sérique est impérative avant et pendant le traitement.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, ritonavir) : augmentent l’exposition au cinacalcet ; un ajustement posologique peut être nécessaire.
• Inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : peuvent diminuer l’exposition et l’efficacité.
• Substrats du CYP2D6 à marge thérapeutique étroite (flécaïnide, propafénone, métoprolol, vinblastine, désipramine, antidépresseurs tricycliques, la plupart des opioïdes) : le cinacalcet est un inhibiteur puissant du CYP2D6 — une réduction de dose du substrat peut être nécessaire.
• Analogues de la vitamine D (calcitriol, paricalcitol, alfacalcidol) et chélateurs du phosphate contenant du calcium : surveiller étroitement — l’association est fréquente dans l’HPTS de l’IRC et fait partie de la stratégie globale de prise en charge du trouble minéral et osseux, mais une hypocalcémie ou hypercalcémie additive peut survenir.
• Ételcalcétide et autres calcimimétiques : ne pas co-administrer.

Les comprimés doivent être pris avec ou peu après un repas, avalés entiers avec de l’eau — ne pas mâcher, écraser ou couper. Les aliments augmentent significativement l’absorption.

Hyperparathyroïdie secondaire chez l’adulte dialysé

• Dose de départ : 30 mg une fois par jour.
• Titration : toutes les 2 à 4 semaines selon le calcium corrigé sérique (cible ≥ 8,4 mg/dL / 2,1 mmol/L) et la PTH intacte (cible selon les recommandations locales sur le CKD-MBD, typiquement 2 à 9 × la limite supérieure de la normale).
• Entretien : généralement 30 à 180 mg une fois par jour ; maximum 180 mg/jour.
• Surveillance : calcium et phosphate sériques dans la semaine et PTH dans les 1 à 4 semaines suivant chaque modification de dose.

Carcinome parathyroïdien et hyperparathyroïdie primaire

• Dose de départ : 30 mg deux fois par jour.
• Titration : toutes les 2 à 4 semaines (60 mg deux fois par jour, puis 90 mg deux fois par jour, puis 90 mg trois ou quatre fois par jour) pour normaliser le calcium sérique.
• Maximum : 90 mg quatre fois par jour.

Insuffisance rénale

Pas d’ajustement fondé sur la fonction rénale en tant que telle ; la posologie est guidée par le calcium et la PTH sériques. Le cinacalcet n’a pas été étudié dans l’HPTS de l’IRC non dialysée en dehors de contextes pédiatriques et d’essais spécifiques.

Insuffisance hépatique

Pas d’ajustement initial en cas d’insuffisance hépatique légère. Utiliser avec prudence et surveiller étroitement en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère, compte tenu de la demi-vie prolongée.

Dose oubliée

Prendre dès que possible le même jour. Si proche de la dose suivante, omettre et reprendre le schéma habituel.

Hypocalcémie

Effet principal limitant la dose. Le risque est accru par un sous-dosage concomitant des analogues de la vitamine D, la dénutrition et (en pédiatrie) la croissance. Les symptômes comprennent paresthésies, myalgies, crampes, tétanie, convulsions et allongement du QT. Arrêter ou interrompre en cas d’hypocalcémie sévère ; supplémenter en calcium et en vitamine D active selon les besoins.

Convulsions

Risque accru de convulsions rapporté, en particulier lors de baisses rapides du calcium sérique. Prudence chez les patients ayant des antécédents épileptiques.

Cardiovasculaire

Possibilité d’allongement du QT. Prudence chez les patients atteints de syndrome du QT long congénital, sous médicaments allongeant le QT ou présentant un trouble électrolytique important.

Maladie osseuse adynamique

Une suppression prolongée et excessive de la PTH (PTH intacte < 100 pg/mL ou < 15 × la limite supérieure de la normale selon certaines recommandations) peut aggraver une maladie osseuse adynamique — revoir la posologie si la PTH descend sous la cible.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : données humaines limitées ; les données animales montrent une toxicité sur le développement à des doses maternellement toxiques. À utiliser uniquement si le bénéfice l’emporte sur le risque.
• Allaitement : passage dans le lait maternel inconnu — à éviter dans la mesure du possible.

Pédiatrie

Autorisé sur certains marchés pour l’HPTS chez l’enfant ≥ 3 ans en IRC dialysée. Le risque d’hypocalcémie sévère impose une surveillance stricte et un suivi spécialisé.

Effet sur la conduite

Généralement non affectée ; conseiller la prudence en cas de vertiges.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. À conserver dans l’emballage d’origine.

5 ans pour les comprimés pelliculés. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx).