Цинакальцет

Цинакальцет непосредственно снижает уровень ПТГ, повышая чувствительность кальций-чувствительного рецептора паращитовидных желёз к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается одновременным снижением сывороточного кальция и (при ХБП) сывороточного фосфора и кальций-фосфатного произведения.

Механизм действия

• Аллостерическая активация CaSR: цинакальцет связывается с аллостерическим (кальцимиметик II типа) сайтом семитрансмембранного рецептора CaSR на главных клетках паращитовидной железы, снижая порог активации рецептора внеклеточным Ca²⁺. Рецептор активнее сигнализирует при той же концентрации кальция.
• Подавление секреции ПТГ: активированный CaSR через Gq/11 (фосфолипаза C-β, IP3, внутриклеточный Ca²⁺) и Gi/o (ингибирование цАМФ) ингибирует синтез и высвобождение ПТГ.
• Минеральный обмен: снижение ПТГ уменьшает резорбцию костной ткани и реабсорбцию кальция в почках/кишечнике, снижая уровень кальция в сыворотке и (при ХБП) фосфата.
• Благоприятные эффекты на кость при ХБП: снижение ПТГ сопровождается улучшением показателей костной щелочной фосфатазы, костного обмена и снижением фиброза костного мозга.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстро всасывается после перорального приёма. Пища заметно увеличивает биодоступность — принимать с едой или сразу после еды.
• Объём распределения: примерно 1 000 л (обширное тканевое распределение).
• Связывание с белками: 93–97 % с белками плазмы.
• Метаболизм: интенсивный печёночный метаболизм с участием CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2 — окислительное N-деалкилирование до гидрокоричной и гидрокси-гидрокоричной кислот и окисление нафталинового кольца до дигидродиолов (глюкуронидируемых).
• Период полувыведения: конечный период полувыведения 30–40 часов; увеличивается ~ на 33 % при умеренной и ~ на 70 % при тяжёлой печёночной недостаточности.
• Выведение: преимущественно почечное выведение метаболитов; неизменённое вещество определяется в минимальных количествах.

• Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) у взрослых пациентов с хронической болезнью почек на поддерживающем диализе (гемодиализ или перитонеальный диализ).
• Гиперкальциемия у пациентов с карциномой паращитовидных желёз.
• Тяжёлая гиперкальциемия у взрослых пациентов с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ), у которых по уровню сывороточного кальция показана паратиреоидэктомия, но операция клинически неприменима или противопоказана.
• ВГПТ у детей на диализе (≥ 3 лет) — на некоторых рынках, при строгом контроле кальция и в гранулированной форме.

• Гиперчувствительность к цинакальцету или к любому из вспомогательных веществ.
• Сывороточный кальций ниже нижней границы нормы — цинакальцет нельзя начинать, пока скорректированный кальций не достигнет ≥ 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л). У детей применяются более низкие пороги в соответствии с инструкцией.

Очень частые (≥ 1/10): тошнота, рвота, диарея; гипокальциемия.

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): анорексия, снижение аппетита; головокружение, парестезии; головная боль; артериальная гипертензия; диспепсия, боль в верхних отделах живота, запор; сыпь; миалгия; мышечные спазмы; астения, утомляемость; боль в спине; снижение уровня тестостерона у мужчин на гемодиализе.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): судороги (особенно у предрасположенных пациентов и при гипокальциемии); удлинение интервала QT; реакции гиперчувствительности; желудочно-кишечные кровотечения (отдельные сообщения).

Редкие (< 1/1 000): ангионевротический отёк; тяжёлая гипокальциемия, провоцирующая аритмии у предрасположенных пациентов.

Постмаркетинговые данные (дети): летальные исходы, связанные с тяжёлой гипокальциемией — обязателен строгий контроль сывороточного кальция до и в период терапии.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, ритонавир): увеличивают экспозицию цинакальцета; может потребоваться коррекция дозы.
• Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой): могут снижать экспозицию и эффективность цинакальцета.
• Субстраты CYP2D6 с узким терапевтическим окном (флекаинид, пропафенон, метопролол, винбластин, дезипрамин, трициклические антидепрессанты, большинство опиоидов): цинакальцет — сильный ингибитор CYP2D6 — может потребоваться снижение дозы субстрата.
• Аналоги витамина D (кальцитриол, парикальцитол, альфакальцидол) и кальцийсодержащие фосфат-связывающие препараты: тщательно контролировать — совместная терапия часто применяется при ВГПТ при ХБП и является частью общей стратегии лечения минерально-костного расстройства, однако возможны аддитивная гипокальциемия или гиперкальциемия.
• Этелкальцетид и другие кальцимиметики: не применять совместно.

Таблетки следует принимать с пищей или сразу после еды, проглатывая целиком и запивая водой — не разжёвывать, не измельчать, не делить. Пища существенно увеличивает всасывание.

Вторичный гиперпаратиреоз на диализе (взрослые)

• Начальная доза: 30 мг 1 раз в сутки.
• Титрация: каждые 2–4 недели по уровню скорректированного сывороточного кальция (целевой ≥ 8,4 мг/дл / 2,1 ммоль/л) и интактного ПТГ (целевой согласно местным рекомендациям по КБМО ХБП, обычно 2–9 × верхнего предела нормы).
• Поддерживающая доза: обычно 30–180 мг 1 раз в сутки; максимум 180 мг/сут.
• Контроль: сывороточный кальций и фосфат в течение 1 недели и ПТГ в течение 1–4 недель после изменения дозы.

Карцинома паращитовидных желёз и первичный гиперпаратиреоз

• Начальная доза: 30 мг 2 раза в сутки.
• Титрация: каждые 2–4 недели (60 мг 2 раза в сутки, затем 90 мг 2 раза в сутки, затем 90 мг 3 или 4 раза в сутки) до нормализации сывороточного кальция.
• Максимум: 90 мг 4 раза в сутки.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы только по функции почек не требуется; дозирование определяется уровнем сывороточного кальция и ПТГ. Цинакальцет не изучен при ВГПТ при додиализной ХБП вне отдельных детских и исследовательских ситуаций.

Печёночная недостаточность

При лёгкой печёночной недостаточности коррекция начальной дозы не требуется. При умеренной и тяжёлой степени применять с осторожностью и тщательно контролировать в связи с увеличением периода полувыведения.

Пропущенная доза

Принять как только пациент вспомнил в тот же день. Если близко следующая запланированная доза, пропустить и вернуться к обычной схеме.

Гипокальциемия

Основной дозолимитирующий эффект. Риск повышается при недостаточном применении аналогов витамина D, недостаточном питании и (у детей) в период роста. Симптомы: парестезии, миалгия, спазмы, тетания, судороги и удлинение QT. При тяжёлой гипокальциемии — отмена или перерыв; восполнение кальция и активной формы витамина D по показаниям.

Судороги

Сообщалось о повышенном риске судорог, особенно при быстром снижении сывороточного кальция. Осторожность у пациентов с судорогами в анамнезе.

Сердечно-сосудистая система

Возможно удлинение QT. Осторожность у пациентов с врождённым синдромом удлинённого QT, при приёме других препаратов, удлиняющих QT, или при значимых нарушениях электролитного баланса.

Адинамическая болезнь кости

Длительное чрезмерное подавление ПТГ (интактный ПТГ < 100 пг/мл или < 15 × верхнего предела нормы по некоторым рекомендациям) может усугубить адинамическую болезнь кости — пересмотреть дозировку при падении ПТГ ниже целевого уровня.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: данных о применении у людей мало; данные на животных показывают токсичность для развития при материнско-токсических дозах. Применять только если польза превышает риск.
• Грудное вскармливание: переход в грудное молоко не изучен — по возможности избегать.

Дети

В ряде стран разрешён при ВГПТ у детей ≥ 3 лет на диализе. Риски тяжёлой гипокальциемии требуют строгого контроля и наблюдения специалиста.

Влияние на способность управлять транспортом

Как правило, не влияет; при головокружении соблюдать осторожность.

Препарат не требует особых условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке.

5 лет для таблеток, покрытых плёночной оболочкой. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx).