Cinacalcet

O cinacalcet reduz diretamente a PTH ao aumentar a sensibilidade do recetor sensor de cálcio paratiroideu ao cálcio extracelular. A redução da PTH é acompanhada por uma diminuição concomitante do cálcio sérico e, na DRC, do fósforo sérico e do produto cálcio-fosfato.

Mecanismo de ação

• Ativação alostérica do CaSR: o cinacalcet liga-se a um local alostérico (calcimimético tipo II) no CaSR de sete domínios transmembranares expresso nas células principais da paratiroide, reduzindo o limiar de ativação do recetor pelo Ca²⁺ extracelular. O recetor sinaliza de forma mais intensa para qualquer concentração de cálcio dada.
• Supressão da secreção de PTH: o CaSR ativado sinaliza através de Gq/11 (fosfolipase C-β, IP3, Ca²⁺ intracelular) e Gi/o (inibição da cAMP) para inibir a síntese e a libertação de PTH.
• Metabolismo mineral: a redução da PTH diminui a reabsorção óssea e a reabsorção renal/intestinal do cálcio, reduzindo o cálcio sérico e (na DRC) o fosfato.
• Efeitos ósseos favoráveis na DRC: as reduções da PTH traduzem-se em melhorias da fosfatase alcalina específica do osso, do turnover ósseo e em menor fibrose medular.

Farmacocinética

• Absorção: rapidamente absorvido após administração oral. Os alimentos aumentam acentuadamente a biodisponibilidade — deve ser tomado com alimentos ou logo após comer.
• Volume de distribuição: cerca de 1000 L (distribuição tecidual extensa).
• Ligação proteica: 93–97 % às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: metabolismo hepático extenso pelas CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2 por N-desalquilação oxidativa a ácidos hidrocinâmicos e hidroxi-hidrocinâmicos, e por oxidação do anel naftalénico a di-hidrodióis (glucuronidados).
• Semivida: semivida terminal de 30–40 horas; prolongada em ~ 33 % na insuficiência hepática moderada e em ~ 70 % na grave.
• Excreção: predominantemente renal, sob a forma de metabolitos; recuperação mínima de fármaco inalterado.

• Hiperparatiroidismo secundário (HPTS) em adultos com doença renal crónica em diálise de manutenção (hemodiálise ou diálise peritoneal).
• Hipercalcemia em doentes com carcinoma da paratiroide.
• Hipercalcemia grave em adultos com hiperparatiroidismo primário (HPP) em que a paratiroidectomia estaria indicada com base nos valores séricos de cálcio, mas em quem a cirurgia não é clinicamente adequada ou está contraindicada.
• HPTS pediátrico em diálise (≥ 3 anos), em alguns mercados, com monitorização rigorosa do cálcio e formulações em granulado.

• Hipersensibilidade ao cinacalcet ou a qualquer um dos excipientes.
• Cálcio sérico abaixo do limite inferior do normal — o cinacalcet não deve ser iniciado salvo se o cálcio corrigido for ≥ 8,4 mg/dL (2,1 mmol/L). Na utilização pediátrica, aplicam-se limiares mais baixos, conforme a informação aprovada.

Muito frequentes (≥ 1/10): náuseas, vómitos, diarreia; hipocalcemia.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): anorexia, diminuição do apetite; tonturas, parestesias; cefaleia; hipertensão; dispepsia, dor abdominal (alta), obstipação; exantema; mialgia; espasmos musculares; astenia, fadiga; lombalgia; diminuição da testosterona em homens em hemodiálise.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): convulsões (em especial em doentes com fatores predisponentes e com hipocalcemia); prolongamento do QT; reações de hipersensibilidade; hemorragia gastrointestinal (relatos de casos).

Raros (< 1/1000): angioedema; hipocalcemia grave a precipitar arritmia em doentes suscetíveis.

Pós-comercialização (pediátricos): casos fatais ligados a hipocalcemia grave — é obrigatória monitorização estrita do cálcio sérico antes e durante a terapêutica.

• Inibidores potentes da CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir): aumentam a exposição ao cinacalcet; pode ser necessário ajuste posológico.
• Indutores da CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hipericão): podem reduzir a exposição e a eficácia.
• Substratos da CYP2D6 com índice terapêutico estreito (flecainida, propafenona, metoprolol, vimblastina, desipramina, antidepressivos tricíclicos, maioria dos opioides): o cinacalcet é um inibidor potente da CYP2D6 — pode ser necessária redução da dose do substrato.
• Análogos da vitamina D (calcitriol, paricalcitol, alfacalcidol) e quelantes do fósforo contendo cálcio: monitorizar atentamente — a terapêutica combinada é frequente no HPTS-DRC e integra a estratégia global da abordagem mineral-óssea, mas pode ocorrer hipocalcemia ou hipercalcemia aditivas.
• Etelcalcetide e outros calcimiméticos: não coadministrar.

Os comprimidos devem ser tomados com alimentos ou logo após uma refeição, engolidos inteiros com água — não mastigar, esmagar nem dividir. Os alimentos aumentam significativamente a absorção.

Hiperparatiroidismo secundário em diálise (adultos)

• Dose inicial: 30 mg uma vez por dia.
• Titulação: a cada 2–4 semanas com base no cálcio sérico corrigido (alvo ≥ 8,4 mg/dL / 2,1 mmol/L) e na PTH intacta (alvo conforme as orientações locais de DMO-DRC, habitualmente 2–9 × o limite superior do normal).
• Manutenção: habitualmente 30–180 mg uma vez por dia; máximo 180 mg/dia.
• Monitorização: cálcio e fosfato séricos no prazo de 1 semana e PTH no prazo de 1–4 semanas após alterações posológicas.

Carcinoma da paratiroide e hiperparatiroidismo primário

• Dose inicial: 30 mg duas vezes por dia.
• Titulação: a cada 2–4 semanas (60 mg duas vezes por dia, depois 90 mg duas vezes por dia, depois 90 mg três ou quatro vezes por dia) até à normalização do cálcio sérico.
• Máximo: 90 mg quatro vezes por dia.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico em função da função renal per se; a posologia é orientada pelo cálcio sérico e pela PTH. O cinacalcet não foi estudado no HPTS na DRC não em diálise fora de contextos específicos pediátricos e de ensaios.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajuste inicial na insuficiência hepática ligeira. Utilizar com precaução e monitorizar atentamente na insuficiência hepática moderada a grave, dada a semivida prolongada.

Dose omitida

Tomar logo que possível no mesmo dia. Se estiver próximo da próxima dose, saltar e retomar o esquema habitual.

Hipocalcemia

O principal efeito limitante da dose. O risco aumenta com a infradosagem concomitante dos análogos da vitamina D, com a desnutrição e (em pediatria) com o crescimento. Os sintomas incluem parestesias, mialgia, cãibras, tetania, convulsões e prolongamento do QT. Suspender ou interromper em hipocalcemia grave; suplementar cálcio e vitamina D ativa, conforme indicado.

Convulsões

Foi relatado risco aumentado de convulsões, em especial com descidas rápidas do cálcio sérico. Precaução em doentes com antecedentes convulsivos.

Cardiovascular

Possível prolongamento do QT. Precaução em doentes com síndrome do QT longo congénita, em terapêutica com fármacos que prolongam o QT ou com distúrbios eletrolíticos significativos.

Doença óssea adinâmica

A supressão sustentada e excessiva da PTH (PTH intacta < 100 pg/mL ou < 15 × o limite superior do normal em algumas orientações) pode agravar a doença óssea adinâmica — rever a posologia se a PTH descer abaixo do alvo.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: dados humanos limitados; os dados em animais mostram toxicidade do desenvolvimento em doses maternalmente tóxicas. Utilizar apenas se o benefício superar o risco.
• Aleitamento: passagem para o leite materno desconhecida — evitar sempre que possível.

Pediatria

Autorizado em alguns mercados para o HPTS na DRC em diálise, em crianças ≥ 3 anos. O risco de hipocalcemia grave obriga a monitorização estrita e a supervisão especializada.

Efeitos sobre a condução

Em regra, não afetada; aconselhar precaução em caso de tonturas.

Este medicamento não exige condições especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem.

5 anos para os comprimidos revestidos por película. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM).