Доксорубицин

Доксорубицин — антрациклиновый антибиотик с мощной противоопухолевой активностью. Один из наиболее эффективных и широко применяемых химиотерапевтических препаратов, нередко называемый «красным дьяволом» из-за ярко-красного цвета и значимых побочных эффектов.

Механизм действия

Доксорубицин реализует противоопухолевую активность через два основных взаимодополняющих механизма:

• Интеркаляция в ДНК и ингибирование топоизомеразы II: доксорубицин внедряется между парами оснований ДНК через плоское антрахиноновое кольцо, стабилизированное водородными связями с основаниями ДНК. Это создаёт торсионное напряжение, дестабилизирует нуклеосомы (приводя к их вытеснению и замене) и фиксирует комплекс топоизомеразы II с расщеплённой ДНК, препятствуя сшиванию двунитевых разрывов. Стойкие разрывы останавливают репликацию и транскрипцию и запускают апоптоз.
• Генерация активных форм кислорода (АФК): микросомальная NADPH-цитохром P450-редуктаза восстанавливает доксорубицин до семихинонового радикала, который при наличии кислорода реокисляется с образованием супероксида, перекиси водорода и гидроксильных радикалов. АФК повреждают ДНК, липиды и белки. Опухолевые и миокардиальные клетки особенно чувствительны, поскольку обладают меньшей антиоксидантной (каталаза, супероксиддисмутаза) ёмкостью — это объясняет одновременно противоопухолевую эффективность и характерную кардиотоксичность.

Специфические механизмы кардиотоксичности (отличные от противоопухолевой активности):

• Селективное подавление экспрессии в кардиомиоцитах генов α-актина, тропонина, лёгкой цепи миозина 2 и M-изоформы креатинкиназы, что ведёт к утрате миофибрилл.
• Хелатирование железа с образованием комплекса доксорубицин–железо, катализирующего перекисное окисление липидов независимо от свободных радикалов.
• Метаболит доксорубицинол — главная молекула, ответственная за кардиотоксические эффекты.

Фармакокинетика

Обычный (неинкапсулированный) доксорубицин обладает линейной фармакокинетикой; ПЭГ-стабилизированный липосомальный доксорубицин (Doxil/Caelyx) линеен в диапазоне 10–20 мг/м² и нелинеен при 50 мг/м². Не всасывается перорально — вводится только внутривенно.

• Объём распределения: 700–1 100 л/м² (в равновесном состоянии ~ 809–1 214 л/м²) — обширное тканевое распределение; доксорубицин определяется в печени, лёгких, сердце и почках уже через 30 секунд после внутривенного введения. Через гематоэнцефалический барьер не проникает.
• Связывание с белками: ~ 75 % (как доксорубицин, так и его основной метаболит доксорубицинол), независимо от концентрации в плазме до 1,1 мкг/мл. Неинкапсулированный препарат связывается на 50–85 % по данным различных исследований.
• Метаболизм: три пути — (1) двухэлектронное восстановление до доксорубицинола (основной путь, ~ 50 % метаболизма) альдо-кеторедуктазами и карбонилредуктазами; доксорубицинол фармакологически активен и является основным кардиотоксическим метаболитом; (2) одноэлектронное восстановление до семихинонового свободного радикала NADPH-зависимыми редуктазами (поддерживает АФК-опосредованную кардиотоксичность); (3) дегликозилирование (1–2 % дозы) с образованием дезоксиагликона или гидроксиагликона доксорубицина. Примерно 50 % дозы выводится в неизменённом виде.
• Период полувыведения (трёхфазный):
  • Фаза распределения: ~ 5 минут (быстрый захват тканями).
  • Промежуточная фаза: ~ 16,7 часа для исходного вещества; ~ 31,7 часа для метаболитов.
  • Конечный период полувыведения: 20–48 часов (медленное высвобождение из тканей).
  • Липосомальная форма (10 мг/м²): t½ первой фазы 4,7 ± 1,1 ч, t½ второй фазы 52,3 ± 5,6 ч. При 10–40 мг/м² липосомального: t½α 3,76–5,2 ч, t½β 39,1–55 ч.
• Клиренс: 324–809 мл/мин/м² (у взрослых, путём метаболизма и желчного выведения). Заметная межиндивидуальная вариабельность:
  • Половые различия: мужчины ~ 1 088 мл/мин/м² против женщин ~ 433 мл/мин/м².
  • Дети: дети > 2 лет ~ 1 540 мл/мин/м²; младенцы < 2 лет ~ 813 мл/мин/м².
• Выведение: преимущественно с желчью/калом — ~ 40 % дозы определяется в желчи в течение 5 суток; только 5–12 % появляется в моче за тот же период; < 3 % мочевого выведения приходится на доксорубицинол.
• Cmax/AUC липосомального (10 мг/м²): Cmax 4,12 ± 0,215 мкг/мл; AUC 277 ± 32,9 мкг·ч/мл.

Доксорубицин активен в отношении многочисленных видов рака:

Рак молочной железы:

• Ключевой компонент схем AC, TAC, FAC
• Адъювантная и метастатическая терапия
• Один из наиболее эффективных препаратов при раке молочной железы

Лимфомы:

• Незаменим в схеме CHOP при неходжкинской лимфоме
• Схема ABVD при лимфоме Ходжкина

Саркомы:

• Стандартная терапия при саркомах мягких тканей
• Остеосаркома, саркома Юинга (у детей)

Другие виды рака:

• Рак яичников
• Рак мочевого пузыря (внутрипузырно)
• Мелкоклеточный рак лёгкого
• Опухоль Вильмса
• Нейробластома
• Множественная миелома

Показан для лечения:

• Рака молочной железы (адъювантная и метастатическая терапия)
• Лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом
• Сарком мягких тканей и костей
• Рака яичников
• Рака мочевого пузыря
• Рака лёгкого (мелкоклеточного)
• Рака желудка
• Нейробластомы
• Опухоли Вильмса
• Острого лимфобластного и миелобластного лейкоза

Обычно применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Абсолютные:

• Тяжёлая гиперчувствительность к доксорубицину или антрациклинам
• Недавний инфаркт миокарда
• Тяжёлая миокардиальная недостаточность
• Ранее достигнутые максимальные кумулятивные дозы доксорубицина или других антрациклинов
• Тяжёлая печёночная недостаточность
• Тяжёлое угнетение костного мозга

Относительные:

• Предшествующая лучевая терапия на средостение/перикард
• Сопутствующие заболевания сердца
• Беременность и грудное вскармливание

Дозолимитирующая токсичность:

• Кардиотоксичность: самая серьёзная — может вызвать необратимую кардиомиопатию и сердечную недостаточность
• Миелосупрессия: тяжёлая, надир на 10–14-й день

Очень частые:

• Тошнота и рвота (тяжёлые)
• Алопеция (почти у всех пациентов, обратимая)
• Мукозит/стоматит
• Диарея
• Угнетение костного мозга (анемия, нейтропения, тромбоцитопения)
• Окрашивание мочи в красно-оранжевый цвет (безвредно, длится 1–2 дня)

Частые:

• Утомляемость
• Кожные реакции
• Изменения ногтей
• Конъюнктивит
• Ладонно-подошвенный синдром (при липосомальной форме)

Серьёзные токсические эффекты:

• Кардиотоксичность (дозолимитирующая; зависит от кумулятивной дозы, порог ~ 450–550 мг/м²):
  • Острая (~ 11 % частоты, в течение нескольких суток после введения): обратимый миоперикардит, преходящая дисфункция ЛЖ, изменения на ЭКГ; аритмии до 26 % пациентов (синусовая тахикардия, экстрасистолы, наджелудочковая тахикардия).
  • Хроническая / поздняя (~ 1,7 % частоты): необратимая дилатационная кардиомиопатия и застойная сердечная недостаточность через месяцы и до 20 лет после лечения. Риск, зависящий от кумулятивной дозы: 1 % при 300 мг/м²; до 20 % при 500 мг/м² (режим раз в 3 недели).
  • После развития ХСН годичная летальность составляет приблизительно 50 % — что делает раннее выявление и ограничение дозы критически важными.
• Экстравазация: везикант — при попадании за пределы вены вызывает выраженный некроз тканей.
• Вторичные злокачественные новообразования: повышенный риск лейкоза (редко).
• Синдром лизиса опухоли: при высокопролиферативных опухолях.
• Гепатотоксичность: особенно при нарушении функции печени.

Типичные схемы:

• 21-дневный цикл: 60–75 мг/м² внутривенно каждые 3 недели
• Еженедельно: 20 мг/м² в неделю
• Существенно зависит от показания и сочетания препаратов

Ограничение кумулятивной дозы:

• Максимальная пожизненная доза: 450–550 мг/м² (риск кардиотоксичности)
• Ниже при лучевой терапии на грудную клетку или сопутствующих кардиотоксичных препаратах
• Контроль с помощью эхокардиографии/радионуклидной вентрикулографии (MUGA)

Коррекция дозы:

• Снижение дозы при печёночной недостаточности:
  • Билирубин 1,2–3 мг/дл: 50 % дозы
  • Билирубин 3,1–5 мг/дл: 25 % дозы
  • Билирубин > 5 мг/дл: не рекомендуется
• Снижение при тяжёлой миелосупрессии

Введение:

• Только внутривенно — НИКОГДА не интратекально (летально)
• Обычно вводится в течение 15–30 минут
• Предпочтительно через центральный венозный доступ (снижает риск экстравазации)
• Необходима свободная капельница

• Трастузумаб, другие HER2-таргетные препараты: повышение риска кардиотоксичности.
• Циклофосфамид: усиление кардиотоксичности.
• Паклитаксел: эффект зависит от последовательности — паклитаксел в виде 24-часовой инфузии до доксорубицина существенно снижает клиренс доксорубицина и приводит к более выраженной нейтропении и стоматиту, чем обратная последовательность. Сначала вводить доксорубицин.
• Циклоспорин: увеличивает AUC доксорубицина и доксорубицинола (снижение клиренса исходного препарата и снижение метаболизма метаболита). Приводит к более выраженной и длительной гематологической токсичности; описаны кома и судороги.
• Высокие дозы прогестерона (≥ 10 г внутривенно за 24 часа с 60 мг/м² доксорубицина): усиливает индуцируемые доксорубицином нейтропению и тромбоцитопению.
• Верапамил: увеличивает пиковые концентрации доксорубицина в миокарде, усиливая кардиотоксичность (данные на животных).
• Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой): могут увеличивать клиренс доксорубицина и снижать эффективность.
• Ингибиторы CYP3A4 / грейпфрут: могут повышать концентрацию доксорубицина в сыворотке.
• Гепатотоксичные препараты: усиление токсичности доксорубицина за счёт зависимости клиренса от печени.
• Гепарин натрия, фторурацил: химически несовместимы в растворе (образуется осадок); не смешивать.
• Живые вакцины: избегать во время лечения.

Контроль состояния сердца:

• Исходная оценка функции сердца (ЭхоКГ или MUGA)
• Контроль ФВЛЖ перед каждым циклом при кумулятивной дозе > 300 мг/м²
• Прекращение терапии при значительном снижении ФВЛЖ

Профилактика экстравазации:

• Введение через надёжный венозный или центральный доступ
• Постоянный контроль места инфузии
• При экстравазации:
  • Немедленно прекратить инфузию
  • Аспирировать остаточный препарат
  • Приложить лёд (не тепло)
  • Рассмотреть введение дексразоксана (антидот)
  • При тяжёлых поражениях — консультация пластического хирурга

Обращение с препаратом:

• Цитотоксическое средство — медицинский персонал должен использовать средства индивидуальной защиты
• Ярко-красный цвет — предупредить пациентов об окрашивании мочи/слёз

Противорвотные препараты:

• Высокоэметогенный
• Требуется профилактика антагонистами 5-HT3 + дексаметазон

Беременность:

• Тератогенен — категория D
• Требуется эффективная контрацепция
• Может вызывать вред плоду

Фертильность:

• Может вызывать стойкое бесплодие
• Перед лечением обсудить варианты сохранения фертильности

До восстановления:

• Хранить при 2–8 °C
• Беречь от света
• Не замораживать

После восстановления:

• Использовать немедленно или хранить при 2–8 °C до 24 часов
• Беречь от света
• Неиспользованный остаток утилизировать

24 месяца при надлежащих условиях хранения. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту. Применяется только в стационарных условиях / онкологических клиниках. Должен вводиться обученными онкологическими специалистами в условиях, оснащённых для купирования осложнений химиотерапии и экстравазации.